哌啶衍生物、其制备方法、以及含有该衍生物的用于治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的哌啶衍生物，其具有抑制乙酰胆碱酯酶和β－淀粉状蛋白聚集的效果，所述β－淀粉状蛋白为引起阿耳茨海默氏病的蛋白，本发明专利技术还涉及使用包含所述衍生物的组合物来治疗阿耳茨海默氏病，哌啶衍生物如式３所示。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的哌啶衍生物及含有该衍生物的药物组合物。尤其是，本专利技术涉及用于治疗阿耳茨海默氏病的新的哌啶衍生物及其制备方法。
技术介绍
很显然，二十一世纪将是富有的社会，人们追求高质量的生活，具有健康且更长久的生命，而没有有害的疾病。科学的发展增加了具有较长寿命的老年人的数量，由此它导致具有阿耳茨海默氏病的病人的比率突然增加，所述疾病由神经退化引起。阿耳茨海默氏病不仅恶化个人和社会生活的质量，也使病人和其他人感到痛苦。阿耳茨海默氏病是位于癌症、心脏病和脑溢血之后的第四位高死亡原因。对于发达国家的研究统计表明，患有阿耳茨海默氏病的病人的数量比例随着年龄的增加而增加60多岁的人中有15-20％患有此病，70多岁的人中有30-40％，80多岁的人中有60％患有此病。也就是说，在80多岁的人中情况变得很严重，每对配偶中的一个将患有阿耳茨海默氏病。在韩国还没有精确的统计，但是已知在日本、美国和欧洲超过一千二百万的人患有这种病，可以预测在近期内这些数字将很快增加。有几种原因导致阿耳茨海默氏病。首先，阿耳茨海默氏病是由于神经递质-乙酰胆碱的浓度降低而引起的。具有季胺结构的乙酰胆碱是一种在乙酰胆碱酯酶作用下水解得到胆碱的神经递质。根据现有的研究，患有阿耳茨海默氏病的病人具有低浓度的乙酰胆碱，当乙酰胆碱酯酶被抑制时，乙酰胆碱的浓度增加而改善阿耳茨海默氏病的症状。用于治疗阿耳茨海默氏病的现有药物为合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂如Tarcrine(1)和多奈哌齐(Donepezil)(2)，如式1所示。目前在临床检查中使用的另一种物质是石杉碱甲(Huperzine)A，它也是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，得自Hupersia Serrata。<式1> <式2> 第二，通过研究阿耳茨海默氏病的遗传因素来延迟阿耳茨海默氏病的进展，所述遗传因素涉及β-淀粉状蛋白的合成、进行、神经元的累积、和在皮层中β-淀粉状蛋白的沉积。同样地，通过发现降低β-淀粉状蛋白的细胞外浓度的控制因素，并选择性地除去在脑内的β-淀粉状蛋白沉积物，可以治疗阿耳茨海默氏病。β-淀粉状蛋白聚集是阿耳茨海默氏病的主要原因，因此对此进行了积极研究来抑制它的形成。第三，通过使用雌激素、抗氧化剂、游离基清除剂或抗炎剂可以治疗阿耳茨海默氏病。从而可以间接防止疾病进展。第四，通过防止突触和神经元的逐渐和不可逆的退化可治疗阿耳茨海默氏病。目前，已被美国的食品及药物管理局(FDA)批准的对于阿耳茨海默氏病的疗法都是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂。在上述疗法中，Tarcrine具有副作用如肝毒性、腹痉挛、呕吐、和腹泻；并且，它仅对约25％的患有阿耳茨海默氏病的病人有效。同时，与Tarcrine相比，多奈哌齐对于乙酰胆碱有较高的选择性，并具有较低的副作用；然而，它治疗该疾病的有效性比较低。专利技术详述本专利技术涉及对乙酰胆碱酯酶具有高的选择性并有效抑制β-淀粉状蛋白聚集的新的化合物，并提供了制备所述化合物的方法。本专利技术还涉及制备包括上述化合物，用于治疗阿耳茨海默氏病的药物。为了达到上述目的，本专利技术提供了具有式3的新的哌啶衍生物。<式3> 其中R′为苄基 或二苯甲基 R为(i)直链或支链的C1-C6烷基，(ii) 或(iii)-NHR2；R1为-H、-OH、卤素、-NO2、-NH2、直链或支链的C1-C6烷基；X1为C；X2、X3、X4、X5和X6独立地为CH或N；k为1至5的整数；和R2为H或 在式3中，优选的是(i)当R为直链或支链的C1-C6烷基时，R为-CH3或-(CH2)nCH3(其中n为2至5的整数)；(ii)当R为 R为 或 和(iii)当R为-NHR2，R为或-NH2。本专利技术人通过许多研究和实验发现，如式3所示的新的哌啶衍生物能治疗阿耳茨海默氏病。上式3具有包括羧基的哌啶的基本结构，其中R和R′被不同的官能团取代以增强治疗阿耳茨海默氏病的效力。反应图式1表示了通过结合酶-乙酰胆碱酯酶和配体-新斯的明来抑制乙酰胆碱酯酶的功能的机制。如反应图式1所示，分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶具有官能性阴离子部位和酯部位，彼此相距6。在反应部位之间的距离和相互作用对于这种酶与配体的反应是重要因素，因此设计了哌啶结构，使得在哌啶环上的氮原子将与阴离子部位相互作用，在酯基上的氧原子将与酯部位相互作用。此外，通过用不同的官能团来取代哌啶，本专利技术验证了在哌啶衍生物和乙酰胆碱酯酶之间的构效关系<反应图式1> 本专利技术可通过不同的合成方法来制得，下面描述的一个实例包括如下步骤(a)将式4的化合物和式5的化合物反应，得到式6的化合物；(b)还原式6的化合物，得到式7的化合物；(c)将式7的化合物与RCOOH或R-N＝C＝O反应，得到式3的化合物<式4> <式5> <式6> <式7> 其中，取代基R、R′、R″、R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X和k如上式3中所述。更具体地，该方法可用下面的反应图式2来描述<反应图式2> 式4表示的原料可通过不同的合成方法来制得，或可以购买。得到式4的一个常规方法如下面的反应图式3所示<反应图式3> 本专利技术还提供了药物组合物，所述组合物包括有效量的式3的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。式3的化合物能够以药学上可接受的盐的形式包括在药物组合物中，通过药学上可接受的游离酸形成的酸式盐可用作它的盐。也就是说，式3的化合物可容易地通过常规方法制为药学上可接受的酸式盐。有机酸和无机酸可用作游离酸，其中无机酸为盐酸、溴酸、硫酸、或磷酸，有机酸可用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。药物组合物对于乙酰胆碱酯酶和β-淀粉状蛋白聚集具有抑制作用。本专利技术的哌啶衍生物可以与药学上可接受的载体一起口服给药，也可以用适合的溶剂和稀释剂来注射给药。(1)口服给药本专利技术的哌啶衍生物能够以胶囊或片剂的形式口服给药。这里，普通赋形剂如淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁等可用作胶囊赋形剂。任何常规的赋形剂对于片剂也是可接受的，因为片剂由颗粒制得。并且，其它常规载体也都是适合的。另外，添加剂如淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)等；和稀释剂如葡萄糖、喷雾干燥的乳糖、快速流动型(fast-flo)乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、淀粉1500、磷酸一氢钙、磷酸氢钙二水合物(emcompress)、微晶纤维素(avicel)等可以加入到药物组合物中用于口服给药。湿粘合剂和颗粒溶液如水、乙醇、明胶溶液、淀粉糊剂溶液、蔗糖糖浆、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素衍生物等，和润滑剂如聚乙二醇4000、6000、8000，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、苯甲酸钠、聚一硬脂酸亚乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式３的哌啶衍生物：〈式３〉＊＊＊其中Ｒ′为苄基（＊＊＊）或二苯甲基（＊＊＊）；Ｒ为（ｉ）直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｉｉ）＊＊＊，或（ｉｉｉ）－ＮＨＲ↓［２］；Ｒ↓［１］为－Ｈ、 －ＯＨ、卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ↓［１］为Ｃ；Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］独立为ＣＨ或Ｎ；ｋ为１至５的整数；和Ｒ↓［２］为 Ｈ或（＊＊＊）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：权英二，姜钉镐，李和庭，李尚宰，金度完，李康薰，韩先一，尹裕善，
申请(专利权)人：STC纳拉有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]