芳烷基-四氢-吡啶,其制备方法及含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物，式中：Ｘ示Ｎ或ＣＨ；Ｒ↓［１］表示氢原子或卤素原子或ＣＦ↓［３］基团；ｎ是１至５的整数；Ａ表示部分饱和的二环或三环碳化合物，本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物的盐或溶剂化物、Ｎ－氧化物、含有它们的药物组合物、其制备方法及所述方法中的合成中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的芳烷基四氢吡啶、含有它们的药物组合物、其制备方法及所述方法中的合成中间体。
技术介绍
EP 0458697叙述了具有调节肠动力活性的萘烷基四氢吡啶衍生物。Bourrié等人(Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96(22)12855-12859)叙述了命名为SR 57746(1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶)的化合物在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型与调节TNF-α(肿瘤坏死因子)中的活性。业已发现，一些被部分饱和的芳烷基取代的四氢吡啶对TNF-α的调节具有很强的活性。TNF-α是一种细胞因子，近年其作为免疫性、炎性、细胞增殖和纤维变性等的介导剂引起了人们的兴趣。这种介导剂广泛存在于炎性滑膜组织中，在自身免疫发病机理中发挥重要作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32241-250)。
技术实现思路
所以，本专利技术的一方面内容涉及以通式(I)表示的芳烷基四氢吡啶及其盐或溶剂化物以及其N-氧化物， 式中，X表示N或CH；R1表示氢原子或卤素原子或CF3基团；n是1至5的整数；A表示以通式(a)至(d)表示的基团， 式中，m是1或2。本说明书中，术语“卤素原子”指选自氯、溴、碘和氟的原子；优选的化合物是式中n等于1的那些化合物。其他优选化合物是式中R1是CF3基团的那些化合物。其他优选化合物是式中X是CH，R1位于苯的3位上的那些化合物。其他优选化合物是式中X是CH，R1是CF3基团的那些化合物。其他优选化合物是式中X是N，吡啶在2，6位置上被取代的那些化合物。本专利技术通式(I)化合物的盐包括药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸酸、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐等，以及可作适当分离或结晶的通式(I)化合物的加成盐，例如苦味酸盐或草酸盐，或者光学活性酸如樟脑磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸加成盐。本专利技术以通式(I)表示的化合物可以以N-氧化物衍生物存在，特别是它们可以在四氢吡啶上带有N-氧化物基团。以通式(I)表示的化合物可用以下方法合成(a)使通式(II)化合物与以通式(III)表示的酸或它的其中一种功能性衍生物反应， 式(II)中，R1如上所限定，式(III)中，n和A如上所限定。(b)还原所得到的通式(IV)化合物的羰基， (c)使得到的通式(V)中间体哌啶醇进行脱水反应， (d)分离所得到的通式(I)化合物，任选地可将它转化为其中一种盐或其溶剂化物或N-氧化物衍生物。步骤(a)的反应可在-10℃与反应混合物的回流温度之间的温度下，在有机溶剂中适当地进行。当反应是放热反应时，最好使反应在冷却温度下进行，因为这样氯化物可用作通式(III)酸的功能性衍生物。以通式(III)表示的化合物可以采用游离酸，任选地是活化酸(例如用BOP(三(二甲基氨基)苯并三唑-1-基氧代六氟磷酸膦)活化)，或者它的其中一种功能性衍生物，如酸酐、混合酸酐、活化酯或酰卤，最好是溴化物。活化酯中对硝基苯酯是特别优选的，但甲氧基苯酯、三苯甲酯和二苯甲酯等也是适合的。优选采用的反应溶剂是卤化溶剂，例如氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可采用与所用试剂相容的其他有机溶剂，例如二恶唍、四氢呋喃或己烷等碳氢化合物。反应可在碱金属碳酸盐等质子受体或三乙胺等叔胺存在下适当地进行。步骤(b)的还原反应可按照常规技术在惰性有机溶剂中用合适的还原剂进行，还原剂可以是例如硼烷-二甲基硫(2S-BH3)等硼烷复合物、氢化铝或氢化锂铝复合物，反应温度在0℃与反应混合物的回流温度之间。术语“惰性有机溶剂”是指不会影响反应的溶剂。例如，这样一些溶剂是诸如二乙醚等醚、四氢呋喃(THF)、二恶唍或1，2-二甲氧基乙烷。根据本专利技术的优选操作模式，反应步骤在回流温度，任选地惰性气氛下与硼烷-二甲基硫进行，所用的硼烷-二甲基硫相对于起始化合物(II)过量。正常情况下还原反应在数小时后完成。步骤(c)的脱水反应很容易进行，例如，采用乙酸/硫酸混合物，温度在室温与所用溶剂的回流温度之间。根据本专利技术的一个优选方法，步骤(c)的反应采用乙酸/硫酸3∶1(体积)混合物，在约80-100℃加热1至3小时。按照常规技术将所希望的化合物以游离碱或它的其中一种盐形式分离出来。在有机溶剂中通过简单的成盐反应可使游离碱转化为其中一种盐，有机溶剂可以是例如醇，优选乙醇或2-丙醇，酯，如1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯，丙酮或己烷等碳氢化合物。所得到的通式(I)化合物任选地转化为它的其中一种N-氧化物衍生物。在四氢吡啶的氮原子上带有N-氧化物基团的通式(I)化合物可通过使相应的通式(I)化合物进行氧化反应而制得。就此而言，按照常规方法使通式(I)化合物进行氧化反应，例如，与间氯过苯甲酸在合适的溶剂中进行反应，并按照本领域技术人员公知的常规技术进行分离。通式(I)化合物也可以从通式(VI)表示的四氢吡啶与通式(VII)表示的化合物经缩合反应而制成， 式(VI)中，X和R1如上所限定，式(VII)中，n和A如上所限定，L是离去基团，分离出所得的通式(I)化合物，任选地使其转化为它的其中一种盐或溶剂化物。离去基团“L”例如可以采用卤素基团或适合与通式(VI)化合物进行缩合反应的任何其他基团。按常规方法，把起始化合物(VI)和(VII)在有机溶剂，例如甲醇或丁醇等醇溶剂中以及碱金属碳酸盐等碱存在下进行缩合反应，温度为室温与选定溶剂的回流温度之间。通式(II)的起始化合物是已知的，或者它们可参照已知化合物的方法制备。以通式(III°)表示的化合物及其盐或溶剂化物是新的化合物，构成本专利技术的另一部分内容， 式中，A°如上文通式(a)、(c)或(d)所限定，n是1至5的整数，m是1或2。当A是基团(a)时，这些新化合物以通式(III’)表示， 式中，n和m如上所限定，可用以下方法合成(i)使下式化合物(VIII)与二烷基碳酸盐在诸如碱金属氢化物等强碱存在下反应， 式中，m是1或2，(ii)使所得的通式(IX)化合物与Hal-(CH2)n-COOAlk衍生物(其中n如上所限定，Alk是烷基，Hal是卤素原子)在诸如碱金属氢化物等强碱存在下反应， (iii)在诸如氢氧化钠等碱存在下加热所得的化合物(X)，进行水解和脱羧基反应， (iv)使所得的通式(XI)表示的酮进行还原反应， (v)高温下使所得的通式(XII)表示的化合物例如与Pd/C在溶剂如萘烷中进行氧化反应而芳香化， 生成通式(III’)化合物，再按常规方法使其分离出来，任选地可转化为它的其中一种盐。当A是基团(c)时，这些新化合物可以通式(III”)表示， 式中，n和m如上所限定。当n是0，这些化合物可按以下方法合成(vi)使通式(XIII)化合物与多聚磷酸(PPA)反应，还原所得的9-氧芴衍生物，得到通式(III”)化合物， 式中，n是0；当n是1时，(vii)使所得的芴羧酸(XIV)进行酯化和还原反应，例如在盐酸存在下与甲醇反应，再用氢化锂铝还原， (viii)将所得的通式(XV)表示的醇转化为氰基衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以通式（Ⅰ）表示的化合物及其盐或溶剂化物以及其Ｎ－氧化物，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ表示Ｎ或ＣＨ；Ｒ↓［１］表示氢原子或卤素原子或ＣＦ↓［３］基团；ｎ是１至５的整数；Ａ表示以通式（ａ）至（ｄ ）表示的基团，＊＊＊式中，ｍ是１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M巴罗尼，B宝利，R卡达蒙，P卡塞拉斯，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]