一种具有式（１）所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物： ＊＊＊ 式（１） 其中取代基Ｒ具有下面的式（２）或式（３）所示含义： ＊＊＊ 其中：式（２）或式（３）中的Ｘ可以是氧或氮或硫原子；取代基Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，或Ｒ↓［３］可以取代在苯环上任意位置；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，或Ｒ↓［３］可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含１～５个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，或Ｒ↓［３］也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及具有防治老年性痴呆与器质性痴呆作用和细胞毒性的酸枣仁皂甙元衍生物及其制备方法和用途。该类化合物以酸枣仁皂甙元(jujubogenin)为原料制备，具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性和抗大鼠脑缺血造成的脑损伤作用，可期待作为防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病以及防治脑中风后遗症药物用途。该类化合物还显示对KB细胞具有较强的抑制活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。
技术介绍
乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。乙酰胆碱(ACh)在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的方法之一。血管性痴呆临床常见有多梗死性痴呆、大面积脑梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病、多发性皮质下腔隙性损害、丘脑性痴呆(thalamic dementia)、分水岭区梗死性痴呆(watershed infarct dementia)、出血性脑血管病并发痴呆及混合性痴呆类型。主要是指由于病理原因引起的脑血管硬化或阻塞导致脑血流量下降，致使脑组织受损而造成的记忆与智能障碍。临床上的表现还可能伴有抑郁症、僭妄症、失语、去大脑皮质状态(植物人状态)等。脑中风(或脑卒中)后遗症还伴有大小便失禁等，严重的并发症可以引起死亡。临床上关键在于预防卒中的发生。治疗除用扩张脑血管、增加脑血流量药物，还可以试用胆碱能制剂诸如乙酰胆碱抑制剂(以他克林tacrine为例)，再就是用可以改善由缺血、缺氧引起的病理损伤，保护受损的脑组织。本专利技术人发现，本专利技术制备得到的酸枣仁皂甙元衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性和抗大鼠脑缺血造成的脑损伤作用，可期待作为防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病以及防治脑中风后遗症药物用途；该类化合物还显示对KB细胞具有较强的抑制活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。由此完成了本专利技术。专利技术目的本专利技术的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶或者对大鼠脑缺血再灌注造成的脑损伤有保护性作用的活性化合物。具体而言，本专利技术提供了一种具有式(1)所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物 式(1)其中取代基R表示下面的式(2)或式(3)所示含义 式(2) 式(3)其中式(2)或式(3)中的X可以是氧或氮或硫；R1，R2，或R3可以取代在苯环上任意位置；R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含1～5个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基等；R1，R2，或R3也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物；本专利技术的另一目的是提供了制备式(1)化合物的制备方法；本专利技术的另一目的是提供了式(1)化合物用于制备防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病药物的用途。本专利技术的另一目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有式(1)所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物 式(1)其中取代基R表示下面的式(2)或式(3)所示含义 式(2) 式(3)其中式(2)或式(3)中的X可以是氧或氮或硫；R1，R2，或R3可以取代在苯环上任意位置；R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含1～5个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基等；R1，R2，或R3也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物。当式(1)中的基团R为式(2)所示结构时，称为式(I)所示的2-烯-1-酮-类伊比林酯或2-烯-1-酮-类伊比林硫代酸酯或2-烯-1-酮-类伊比林芳基酰胺类化合物 其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。本专利技术优选的式(I)化合物包括 当式(1)中的取代基R是式(3)所示结构时，称为式II所示的2-烯-1-酮-22-反式-类伊比林酯或2-烯-1-酮-22-反式-类伊比林硫代酸酯或2-烯1-酮-22-反式-类伊比林芳基酰胺类化合物 其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。本专利技术优选的式II化合物包括 本专利技术的另一目的是提供一种由酸枣仁皂甙元为原料制备式(1)中衍生物的方法，该合成工艺路线特征是酸枣仁皂甙元为原料，参考文献(Yu Zhao等，Tetrahedron，(56)2000，8901～8913)方法制得起始原料类伊比林醛I-1，II-1，III-1；由醛I-1或II-1或III-1经溴代丁二酰亚胺(NBS)光照溴化再酯化或酰胺化制得相应的甲磺化类伊比林酯或甲磺化类伊比林硫代酸酯或芳基酰胺I-2，II-2，III-2；化合物I-2或II-2或III-2经脱甲磺酸制得相应的2-烯-类伊比林酯或硫代酸或芳基酰胺I-3，II-3，III-3，化合物I-3或II-3或III-3再经氧化制得式(1)所示的2-烯-1-酮-类伊比林酯或硫代酸酯或芳基酰胺衍生物。化合物I，II，III，及各中间体的具体制备过程如下所示1)式(I)所示化合物的合成流程 其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。反应流程中，中间体式I-2所示的3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基酯或3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基硫代酸酯或3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基酰胺化合物也具有生物活性，它们包括 反应流程中，中间体式I-3所示的化合物2-烯-类伊比林-20-酸-芳基酯或2-烯-类伊比林-20-酸-芳基硫代酸酯或2-烯-类伊比林-20-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括 2)式II所示化合物合成流程 其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)中的相同。反应流程中，中间体II-2式所示的化合物3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酯或3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基硫代酸酯或3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括 反应流程中，中间体II-3式所示的化合物2-烯-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酯或2-烯-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基硫代酸或2-烯-20-反式-类伊比林-2-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括 式(1)化合物及其制备中间体具有重要的生物活性，体外试验表明此类具有2-烯，1-酮结构的类伊比林酯或硫代酸酯或酰胺类新化合物(例如化合物II-Sb)，以及此类具2，3-烯骨架的新化合物(如化合物I-3-Nd)对乙酰胆碱酯酶(AChE)有抑制作用，有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。本专利技术的实验还表明式(1)及其制备中间体中所描述之具有2-烯-1-酮的化合物(以化合物I-Of为例)，以及此类具有2，3-烯骨架的化合物(以化合物I-3-Sb为例)对大鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有较强的保护作用，有可能发展成为抗脑缺血类药物、防治血管性痴呆和缺氧性脑病药物，以及脑中风后遗症类药物。本专利技术的实验还表明式(1)其制备中间体中所描述之化合物I-Nb和I-3-Oe对KB细胞的细胞毒活性，表明该化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，赵金浩，赵锋，姜皞，王彦广，蒋华良，李水盛，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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