新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物、其异构体和其加成盐，其中：Ｒ↓［１］表示芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］表示氢原子、卤原子或羟基；Ａ表示ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］或ＮＲ↓［４］；Ｒ↓［３］表示氢原子、烷基或环烷基；Ｒ↓［４］表示氢原子或烷基，或Ａ表示氮原子并和相邻的－ＣＨＲ↓［３］－基团形成环，其中，ｍ表示１、２或３；Ｒ↓［５］表示氢或卤原子。所述化合物可用作ＡＭＰＡ调节剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了多种作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。本专利技术描述令人惊奇地，本专利技术所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。更具体地，本专利技术涉及式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示芳基或杂芳基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢原子或卤原子，应当理解●“芳基”是指芳族单环基团，或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、单-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、单-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、苄氧基或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，●“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。在所述可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。在所述可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。R1O-基团优选是在携带它的苯基的b位置。优选R1为芳基，特别是取代或未取代的苯基。当芳基为取代的苯基时，取代基优选在间位。优选R2基团为氢原子。本专利技术优选的化合物为以下的化合物，即，其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。本专利技术优选的化合物为7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并苯并噻二嗪5，5-二氧化物，3-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，N-苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，3-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氢乙酯，和其异构体。本专利技术也涉及式(I)化合物的制备方法。式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将其用三溴化硼处理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●采用金属氢化物还原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，或者*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］表示芳基或杂芳基，Ｒ↓［２］表示氢原子、卤原子或羟基，Ａ表示ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］或ＮＲ↓［４］， Ｒ↓［３］表示氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，Ｒ↓［４］表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或Ａ表示氮原子并和相邻的－ＣＨＲ↓［３］－基团形成环＊，其 中，ｍ表示１、２或３，Ｒ↓［５］表示氢原子或卤原子，应当理解：.“芳基”是指芳族单环基团，或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）烷基（任选地被一个或多个羟基取代）、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全卤代烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、羧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基（任选地被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基取代）、氨基羰基（任选地被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代）、氨基磺酰基（任选地被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代）、单－或二－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基）氨基、单－或二－（三氟甲基磺酰基）氨基、ＰＯ（ＯＲ↓［ａ］）（ＯＲ↓［ｂ］）（其中，Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）、苄氧基或苯基（任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全卤代烷基、羟基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基），.“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含１、２或３个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或 多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、直链或支链...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A科尔迪，P德索，P莱塔热，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]