选定的杂环化合物有效预防和治疗多种疾病，例如血管形成介导性疾病。本发明专利技术包括新型化合物、其类似物、前体药物和药学上可接受的衍生物、药用组合物以及预防或治疗多种疾病和其它疾病（包括癌症等）的方法。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及可用于所述方法的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及用于治疗癌症和血管形成相关性疾病的化合物、组合物、应用和方法。
技术介绍
蛋白激酶为一个大家族蛋白，在调节各种细胞过程、维持对细胞功能的控制中起重要作用。这类激酶的部分实例包括abl、Atk、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FCFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制这类激酶已经成为重要治疗目标。已知某些疾病与不受控制的血管形成有关，例如眼新生血管如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、衰老相关性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎症性疾病如类风湿性或风湿性炎症性疾病(尤其是关节炎，包括类风湿性关节炎)或其它慢性炎症性疾病(如慢性哮喘)、动脉或移植后动脉硬化、子宫内膜异位和肿瘤性疾病，例如所谓的实体瘤和液态瘤(如白血病)。无论是胚胎发育还是正常生长过程中以及在无数病理性异常和疾病中，调节血管系统及其组成结构生长分化的网络中最重要的是血管形成因子，称为“血管内皮生长因子”(VEGF；最初称为‘血管渗透性因子’，VPF)，以及血管内皮生长因子的细胞受体(参见G.Breier等，Trends in Cell Biology，6，454-6(1996))。VEGF是二聚体型、二硫键连接的46-kDa糖蛋白，其与“血小板衍生生长因子”(PDGF)有关；由正常细胞系和肿瘤细胞系产生；是内皮细胞特异性有丝分裂原；在体内检测系统(例如兔角膜)中具有血管形成活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化因子作用；诱导内皮细胞纤溶酶原激活剂，这参与毛细血管形成中蛋白质分解性降解细胞外基质。已知许多异构型VEGF，它们具有相似的生物活性，但是其分泌细胞类型和肝素结合能力不同。此外，还有其它VEGF家族成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。VEGF受体(VEGFR)是跨膜受体性酪氨酸激酶。它们的特征在于细胞外结构域、7个免疫球蛋白样结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。已知各种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1(也称为flt-1)、VEGFR-2(也称为KDR)和VEGFR-3。很多人类肿瘤、尤其是神经胶质瘤和癌症表达高水平VEGF及其受体。使得人们提出了这样的假说肿瘤细胞释放的VEGF以旁分泌方式和通过改减善血液供应刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖，加速肿瘤生长。VEGF表达升高可以解释神经胶质瘤患者存在的脑水肿。抑制VEGF表达或VEGF活性的研究显示了VEGF的作用为体内肿瘤血管形成因子的直接证据。该实验结果是用抗VEGF抗体、抑制信号转导的显性失活的VEGFR-2突变体、反义VEGF RNA技术获得的。所有方法因为抑制肿瘤血管形成而使神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系体内生长减慢。血管形成被认为是肿瘤生长至直径约1-2mm以上的绝对先决条件；这时，可能通过扩散为肿瘤细胞供应氧和营养。因此，无论其来源和原因如何，所有肿瘤在达到一定大小后其生长依赖于血管形成。血管形成抑制剂抑制肿瘤作用的主要机制有三种1)抑制血管、尤其是毛细血管生长入无血管静止性肿瘤，结果因为细胞死亡与增殖处理平衡而没有肿瘤净增长；2)由于没有血液进出而防止肿瘤细胞转移；3)抑制内皮细胞增殖，从而避免内皮细胞(通常衬于血管表面)对周围组织产生的旁分泌生长刺激作用。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11，77-114(2001)。VEGF的独特性在于它们是唯一的已知引起血管高渗透性和形成水肿的血管形成生长因子。实际上，血管高渗透性和水肿与表达或应用许多其它生长因子有关，而且似乎是通过产生VEGF引起的。炎症性细胞因子刺激VEGF产生。缺氧导致许多组织VEGF产生明显上调，因此多种情况(包括梗死、阻塞性缺血、贫血或循环障碍)通常刺激VEGF/VPF介导性反应。血管高渗透性、相关的水肿、跨内皮交换改变和通常伴有血细胞渗出的大分子外渗可导致过量基质沉积、异常基质性增殖、纤维化等。因此，VEGF介导性高渗透性可明显导致具有上述病因性特征的紊乱。所以，血管形成调节剂已经成为了重要的治疗靶。1965年12月28日授予给Schipper的美国专利3,226,394介绍作为CNS抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。日本专利JP2000256358介绍了阻滞钙释放活化性钙通道的吡唑衍生物。1999年10月6日公开的EP申请9475000介绍了用作PEG2拮抗剂的化合物。1996年12月27日公开的PCT公开WO96/41795介绍用作加压素拮抗剂的苯甲酰胺。WO01/29009介绍了用作KDR抑制剂的氨基吡啶。WO01/30745介绍了用作CGMP磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸。2000年1月20日公开的WO00/02851介绍了用作鸟苷酸环化酶激活剂的芳基磺酰基氨基芳基酰胺。WO98/45268介绍了用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物。WO98/24771介绍了用作加压素拮抗剂的苯甲酰胺。1996年7月2日授予的美国专利号5,532,358介绍了用作HIV抑制剂中间体的2-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的制备。已有关于三嗪取代的胺类的聚集能力的介绍(J.Amer.Chem.Soc.，115，905-16(1993)。Ind.J.Het Chem.2，129-32(1992)中介绍了对取代的咪唑啉的抗抑郁活性的测试。Chem Abstr.97109837(1981)中介绍了N-(4-吡啶基)邻氨基苯甲酰胺。1999年7月1日公开的PCT WO99/32477介绍了用作抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺。美国专利6,140,351介绍了作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺。1999年12月9日公开的PCT公开WO99/62885介绍了具有抗炎作用的1-(4-氨基苯基)吡唑。2000年7月6日公开的PCT公开WO00/39111介绍了作为因子Xa抑制剂的酰胺。2000年7月6日公开的PCT公开WO00/39117介绍了作为因子Xa抑制剂的杂芳族酰胺。2000年5月18日公开的PCT公开WO00/27819公开了作为VEGF抑制剂的邻氨基苯甲酸酰胺。2000年5月18日公开的PCT公开WO00/27820介绍了作为VEGF抑制剂的N-芳基邻氨基苯甲酸酰胺。FR2168227介绍7-氯喹啉基胺用作抗炎剂。2001年8月2日公开的WO01/55114公开了用于治疗癌症的烟酰胺。2001年8月2日公开的WO01/55115介绍了作为凋亡诱导剂的烟酰胺。2001年11月15日公开的WO01/85715介绍了作为抗血管形成剂的取代吡啶和嘧啶。2001年11月15日公开的PCT公开WO01/85691公本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中Ａ↑［１］和Ａ↑［２］各自独立为Ｃ或Ｎ；其中环Ａ选自ａ）５－或６－元部分饱和杂环基，ｂ）５－或６－元杂芳基，ｃ）９－或１０－元部分饱和的稠合 杂环基，ｄ）９－、１０－或１１－元稠合杂芳基；ｅ）萘基；ｆ）４－、５－或６－元环烯基；其中Ｘ选自＊＊＊其中Ｚ为氧或硫；其中Ｙ选自＊＊＊其中ｐ为０－２，其中Ｒ↑［ ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立选自Ｈ、卤基、氰基、－ＮＨＲ↑［６］和Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［１－４］－烷基，或者其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］一起构成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；其中Ｒ↑［Ｚ］选自Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－亚烷基，其中一个ＣＨ↓［２ ］基团可以被氧原子或－ＮＨ－取代；其中Ｒ↑［ｄ］为环烷基；其中Ｒ选自ａ）取代或未取代的５－６元杂环基，ｂ）取代或未取代的９－、１０－或１１－元稠合杂环基；其中取代的Ｒ被一个或多个独立选自以下的取代基取 代：卤基、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、环烷基、任选取代的５－６元杂环基、任选取代的苯基、Ｒ↑［２］取代的低级烷基、氰基、硝基、低级链烯基以及低级链炔基；其中Ｒ↑［１］选自ａ）取代或未取代的６－１０元芳基，ｂ）取代或未取 代的５－６元杂环基，ｃ）取代或未取代的９－１１元稠和杂环基，ｄ）环烷基，ｅ）环烯基，其中取代的Ｒ↑［１］被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤基、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基Ｒ↑［１４］）、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、任选取代的环烷基、任选取代的５－６元杂环基、任选取代的苯基、Ｒ↑［２］取代的低级烷基、氰基、硝基、低级链烯基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G陈，J亚当斯，J贝米斯，S布克，G蔡，M克罗汉，L迪皮特罗，C多明格兹，D埃尔鲍姆，J格尔麦因，S格伊恩斯迈尔，M汉德利，Q黄，JL金，TS金，A基塞尔约夫，X欧阳，VF帕特尔，LM史密斯，M斯特克，A塔斯克，N席，S徐，CC袁，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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