含有抗PCSK9抗体的稳定制剂制造技术

本发明专利技术涉及使用针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9(PCSK9)的抗体来治疗或预防胆固醇相关疾病(如高胆固醇血症、高脂血症或血脂异常)的方法。还描述了制剂及产生所述制剂的方法。制剂的方法。制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
含有抗PCSK9抗体的稳定制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2012年5月3日提交的美国临时申请号61/642,363 的权益，其内容以引用方式而全部并入本文。
[0003]参考序列表
[0004]本申请以引用方式将所附序列表中包含的所有主题全部并入，该 序列表为txt格式，通过该文件的名称“A-1635-US-NP2_Seq_List.txt
”ꢀ
识别，创建于2013年5月1日，该文件大小为306KB。
专利

[0005]本专利技术涉及使用针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型 9(PCSK9)的抗原结合蛋白(包括抗体)来治疗或预防胆固醇相关疾病 (如高胆固醇血症、高脂血症或血脂异常)的方法。还描述了药物制剂 及产生所述制剂的方法。
[0006]背景
[0007]“胆固醇相关疾病”(其包括”血清胆固醇相关疾病”)包括以下任何 一种或多种：高胆固醇血症、高脂血症、心脏病、代谢综合征、糖尿 病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默症(Alzheimer's disease)以 及(一般来说)血脂异常，其可表现为例如总血清胆固醇升高、LDL升 高、甘油三酯升高、VLDL升高和/或低HDL。实际上，高胆固醇血 症为人类冠心病(CHD)的一个已确定的风险因素。降低低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)会使心血管风险降低并且是针对CHD的药物疗法的 主要目标。他汀类(Statin)(羟甲基戊二酰基辅酶A[HMG CoA]还原酶 抑制剂)为当前用于高胆固醇血症治疗的首选。然而，新出现的数据 指示更积极的高胆固醇血症治疗伴有更低的CHD事件风险。此外， 一部分患者不耐受他汀类疗法或不对他汀类疗法充分起反应。因此， 可单独或与现有药剂组合使用来更有效地降低LDL-C的新型疗法可 能有用。
[0008]充分确定的是肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)的再循环通 过调控血浆LDL-C水平而在维持细胞和全身胆固醇平衡方面起关键 作用。更近来，已经显示前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型 9(PCSK9)在LDLR的再循环及调控方面起重要作用。PCSK9为丝氨 酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶家族的成员并且主要在肝脏中表达。在分 泌之后，它通过涉及直接结合LDLR的机制使肝细胞表面LDLR发 生转译后下调。肝LDLR的下调又致使循环的LDL-C的水平增加。 因此，PCSK9可以代表高胆固醇血症背景下新型治疗剂所抑制的目 标。所述方法的强有力的理论依据可以从临床前模型的研究并且从以 下研究结果获得：具有PCSK9功能丧失型突变的人的胆固醇水平低 于正常且CHD的发病率降低。
[0009]各种实施方案的概述
[0010]在一些方面，本专利技术包括一种降低患者的血清LDL胆固醇水平 的方法。所述方法包括以约10mg至约1400mg的剂量向有需要的患 者施用至少一种如本文描述的抗PCSK9抗体。在一些实施方案中， 剂量为约10mg至约70mg的至少一种抗PCSK9抗体，每周施用一 次(QW)。在一些实施方案中，剂量为约14mg至约45mg的至少一 种抗PCSK9抗体，每周施用一
次。在一些实施方案中，剂量为约14 mg至约35mg的至少一种抗PCSK9抗体，每周施用一次。在一些实 施方案中，剂量为约70mg至约420mg的至少一种抗PCSK9抗体， 每2周施用一次(Q2W)。在一些实施方案中，剂量为约70mg至约350 mg的至少一种抗PCSK9抗体，每2周施用一次(Q2W)。在一些实施 方案中，剂量为约105mg至约350mg的至少一种抗PCSK9抗体， 每2周施用一次(Q2W)。在一些实施方案中，剂量为约140mg至约 280mg的至少一种抗PCSK9抗体，每2周施用一次(Q2W)。在一些 实施方案中，剂量为约250mg至约480mg的至少一种抗PCSK9抗 体，每4周施用一次(Q4W)。在一些实施方案中，剂量为约280mg 至约420mg的至少一种抗PCSK9抗体，每2周施用一次(Q2W)。在 一些实施方案中，剂量为约350mg至约420mg的至少一种抗PCSK9 抗体，每2周施用一次(Q4W)。在一些实施方案中，血清LDL胆固 醇水平降低了至少约30％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水 平降低了至少约35％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降 低了至少约40％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了 至少约45％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少 约50％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约55％。 在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约60％。在一 些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约75％。在一些实 施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约70％。在一些实施方 案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约75％在一些实施方案中， 血清LDL胆固醇水平降低了至少约80％。在一些实施方案中，血清 LDL胆固醇水平降低了至少约85％。在一些实施方案中，血清LDL 胆固醇水平降低了至少约90％。
[0011]在一些方面，本专利技术包括降低患者的血清LDL胆固醇水平的方 法，所述方法包括向有需要的患者施用一定剂量的至少一种抗PCSK9 抗体，并且其中所述剂量的抗PCSK9抗体是按照选自由以下组成的 组的日程安排施用：(1)每周(QW)至少约14mg；(2)每周(QW)至少 约35mg的量；(3)每隔一周(Q2W)至少约70mg的量；(4)每两周(Q2W) 至少约105mg的量；(5)每隔一周(Q2W)至少约140mg的量；(6)每 两周(Q2W)至少约280mg的量；和(7)每四周(Q4W)至少约280mg的 量；(8)每四周(Q4W)至少约350的量；(9)每四周(Q4W)至少约420mg 的量。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约30％。 在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约35％。在一 些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约40％。在一些实 施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约45％。在一些实施方 案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少约50％。在一些实施方案中， 血清LDL胆固醇水平降低了至少约55％。在一些实施方案中，血清 LDL胆固醇水平降低了至少约60％。在一些实施方案中，血清LDL 胆固醇水平降低了至少约65％。在一些实施方案中，血清LDL胆固 醇水平降低了至少约70％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水 平降低了至少约75％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降 低了至少约80％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了 至少约85％。在一些实施方案中，血清LDL胆固醇水平降低了至少 约90％。
[0012]在一些方面，本专利技术包括一种降低患者的PCSK9值的方法，所 述方法包括向有需要的患者施用一定剂量的至少一种抗PCSK9抗 体，并且其中所述剂量的抗PCSK9抗体是根据选自由以下组成的组 的日程安排施用：(1)每周(QW)至少约14mg；(2)每本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. 一种稳定的制剂，其包含：至少一种特异性结合PCSK9的单克隆抗体，其中PCSK9包含SEQ ID NO 1的氨基酸，所述单克隆抗体的量为约40 mg/ml至约300 mg/ml；及量为约.05 mM至约40 mM的药学上可接受的缓冲剂；及量为约.01% w/v至约20% w/v的药学上可接受的表面活性剂；及约0.5% w/v至约10% w/v的至少一种药学上可接受的稳定剂，其中所述稳定的制剂的pH在约4.0至约6.0之间。2. 如权利要求1所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的缓冲剂选自由以下组成的组：谷氨酸盐、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、乙酸钠、柠檬酸钠、以及三羟甲基氨基甲烷缓冲剂(Tris buffer)。3.如权利要求1-2中任一项所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的缓冲剂为乙酸钠。4. 如权利要求1-3中任一项所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的缓冲剂以10-20 mM的量存在。5.如权利要求1-4中任一项所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的表面活性剂为聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。6.如权利要求5所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的表面活性剂为聚山梨醇酯80。7.如权利要求5所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的表面活性剂为聚山梨醇酯20。8. 如权利要求1-7中任一项所述的稳定的制剂，其中药学上可接受的表面活性剂以约0.004% w/v至约0.01% w/v的量存在。9.如权利要求1-8中任一项所述的稳定的制剂，其中所述药学上可接受的稳定剂选自由以下组成的组：多羟基烃、二糖、多元醇、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸以及苯甲醇。10.如权利要求9所述的稳定的制剂，其中所述稳定剂为选自由山梨糖醇、甘露糖醇及甘油组成的组的多羟基烃。11.如权利要求10所述的稳定的制剂，其中所述多羟基烃为山梨糖醇。12.如权利要求9所述的稳定的制剂，其中所述稳定剂为选自由麦芽糖、乳糖、果糖及海藻糖组成的组的二糖。13. 如权利要求9-12中任一项所述的稳定的制剂，其中所述稳定剂以约9% w/v的量存在。14.如权利要求9所述的稳定的制剂，其中所述稳定剂为脯氨酸。15. 如权利要求14所述的稳定的制剂，其中所述脯氨酸以介于约2%至3% w/v之间的量存在。16.如权利要求1-15中任一项所述的稳定的制剂，其中所述制剂的pH介于约5.0至约5.5之间。17. 如权利要求1-16中任一项所述的稳定的制剂，其中所述单克隆抗体包含：(i) (a)包含与选自由SEQ ID NO: 9、10、12、13、16、17、20、21、22、23、24、26、30、31、33、35、36、37、38、39、40、461、465、473、477和485组成的组的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列的轻链可变域，和
(b)包含与选自由SEQ ID NO: 71、72、67、87、52、51、54、55、56、49、57、50、64、62、65、79、80、76、77、78、83、459、463、471、475和483组成的组的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列的重链可变域；(ii) SEQ ID NO: 49中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 49中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 49中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 23中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 23中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 23中CDRL3序列的CDRL3；(iii) SEQ ID NO: 67中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 67中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 67中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 12中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 12中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 12中CDRL3序列的CDRL3；(iv) SEQ ID NO: 459中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 459中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 459中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 461中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 461中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 461中CDRL3序列的CDRL3；(v) SEQ ID NO: 463中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 463中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 463中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 465中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 465中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 465中CDRL3序列的CDRL3；(vi) SEQ ID NO: 483中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 483中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 483中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 485中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 485中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 485中CDRL3序列的CDRL3；或(vii) SEQ ID NO: 51中CDRH1序列的重链互补决定区(CDR)、SEQ ID NO: 51中CDRH2序列的CDRH2和SEQ ID NO: 51中CDRH3序列的CDRH3，以及SEQ ID NO: 17中CDRL1序列的轻链CDRL1、SEQ ID NO: 17中CDRL2序列的CDRL2和SEQ ID NO: 17中CDRL3序列的CDRL3。18.如权利要求1-17中任一项所述的稳定的制剂，其中所述单克隆抗体包含：a) 与SEQ ID NO: 23的轻链可变区具有至少90%同一性的轻链可变区和与SEQ ID NO: 49的重链可变区具有至少90%同一性的重链可变区，b) 与SEQ ID NO: 12的轻链可变区具有至少90%同一性的轻链可变区和与SEQ ID NO: 67的重链可变区具有至少90%同一性的重链可变区，c) 与SEQ ID NO: 461的轻链可变区具有至少90%同一性的轻链可变区和与SEQ ID NO: 459的重链可变区具有至少90%同一性的重链可变区，d) 与SEQ ID NO: 465的轻链可变区具有至少90%同一性的轻链可变区和与SEQ ID NO: 463的重链可变区具有至少90%同一性的重链可变区，e) 与SEQ ID NO: 485的轻链可变区具有至少90%同一性的轻链可变区和与SEQ ID NO: 483的重链可变区具有至少90%同一性的重链可变区，或f) 与SEQ ID NO: 17的轻链可变区具有至...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：