一类巴比妥酸类化合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类新型巴比妥酸类化合物：该化合物作为蛋白质酪氨酸磷酸酯酶抑制剂在预防和治疗糖尿病药物中的应用，以及化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型巴比妥酸类化合物、其制备方法和在制备治疗糖尿病药物中的医药用途，更具体指一类新型四氢吡啶并噻吩类化合物在预防和治疗糖尿病为目的药物中的应用，以及它的制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种慢性代谢混乱病。在工业发达国家，大约有5％的人口患有糖尿病，其中II型糖尿病占了90％以上。II型糖尿病的病理过程是复杂的，包括渐进发展的胰岛素抵抗和日益减少的胰岛素分泌量，导致明显的高血糖。这种病由于胰岛素抵抗因而造成大部分患者身体肥胖(Zhang Z.Y，Protein tyrosine phosphatasesstructure and function，substrate specificity，and inhibitor development.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002；42209-34.)。蛋白质酪氨酸磷酸酯酶是催化蛋白质去磷酸化的一类庞大的酶家族，在细胞信号传导及代谢的调节中起重要作用。蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是这类酶中最先表达及纯化的一个酶。剔除PTP1B的老鼠表现出增加胰岛素的敏感性及对体重增加的抑制，表明PTP1B是发展治疗II型糖尿病药物的理想靶酶。蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B在胰岛素信号调节的作用表明，其特异性抑制剂对II型糖尿病有治疗作用，因为蛋白质酪氨酸磷酸酶1B在降低血糖同时又有抗肥胖作用。文献报道的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂按照骨架结构大致可分为以下几类。二氟甲基磷酸类；2-羰甲氧基苯甲酸；2-草酰氨基苯甲酸；脂肪酸类化合物；苯并呋喃、苯并噻吩联苯类化合物等化合物。其中二氟甲基磷酸类对蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性较好，但增高的生物活性证实是由于氟原子与活性位点的氨基酸残基特异性结合的结果。脂肪酸类化合物的临床实验正在进行(Zhang Z.Y.，Protein tyrosine phosphatasesprospects fortherapeutics.Curr Opin Chem Biol.2001，5(4)416-23.)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的巴比妥酸类化合物； 本专利技术的又一目的是公开这类化合物的制备方法；本专利技术的再一目的是公开了这类化合物作为蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制剂，在预防和治疗糖尿病相关疾病药物中的应用。本专利技术公开了通式I代表的巴比妥酸类化合物 其中R可以分别独立地为以下基团C1-C6烷基；环烷基；羟基、胺基或单硝基或多硝基取代芳基。上述基团中R优先取代基分别为 通式I化合物是通过下述工艺制备的合成工艺路线是以巴比妥酸类化合物为原料，同相应的芳醛用C1-C6的醇作为反应溶剂加热到一定温度进行Knoevenagel缩合反应数小时，经冷却，析出固体，过滤，再分别用乙醇、乙醚洗，干燥制得。 本专利技术的反应溶剂为C1-C6的一元醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。通式I化合物的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B结合实验用于筛选的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B是从大肠杆菌中表达并纯化的GST融合蛋白。采用紫外底物PNPP(对硝基苯基磷酸酯)观察不同化合物对重组酶的活性的抑制，以初步评价化合物的药用效果。PTP1B水解底物PNPP的磷脂得到的产物在410nm处有很强的光吸收。因此可以直接监测410nm处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。阳性参照物正钒酸钠(2μm)。(参考文献Elchebly.M，Payette.P，Michalizym.E，et al，Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking proteintyrosine phosphatase 1B gene，science，1999，283，1544-1548.)化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B酶的活性抑制情况comd R 抑制 comd R 抑制comdR 抑制率％ 率％ 率％1 53.2 240.7334.6443 520.4624.97 24.6 858.89 18.810 6.2上述实验结果表明，蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B的特异性抑制剂对II型糖尿病有治疗作用，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂在降低血糖同时又有抗肥胖作用的特点相对于现有的抗糖尿病药物具有内在的优势。因而本专利所述化合物具有在预防和治疗糖尿病相关疾病药物中的应用。具体实施方法下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。实施例一5-(4-二甲氨基苯亚甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制备1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.64g(12mmol)对二甲氨基苯甲醛加入30mL乙醇中，加热回流反应2h，冷却至室温，析出固体，过滤，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.46g)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.42(d，2H，J＝9.2)；8.08(s，1H)；6.08(d，2H，J＝9.2)；3.28(s，6H)。实施例二5-(3-羟基苯亚甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制备0.44g(3mmol)巴比妥酸及0.43g(3.6mmol)3-羟基苯甲醛加入10mL乙醇中，加热回流反应3h，冷却至室温，析出固体，过滤，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(0.47g)。H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.08(s，1H)；7.62-7.30(m，3H)；7.20(m，1H)。实施例三5-(3-溴苯亚甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制备1.28g(10mmol)巴比妥酸及2.22g(1.2mmol)对溴苯甲醛加入10mL乙醇中，加热回流反应2h，冷却至室温，析出固体，过滤，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.82g)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.04(s，1H)；7.43(m，2H)；7.14(m，2H). 实施例四5-(2，3-二甲氧基苯亚甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制备0.64g(5mmol)巴比妥酸及0.99g(6mmol)2，3-二甲氧基苯甲醛加入20mL乙醇中，加热回流反应2h，冷却至室温，析出固体，过滤，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(0.68g)。H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.04(s，1H)；7.40(s，1H)；7.10-7.15(m，2H)；3.98(s，3H)；3.90(s，3H)。实施例五5-苯亚甲基-嘧啶-2，4，6-三酮的制备1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.27g(12mmol)苯甲醛加入30mL乙醇中，加热到80℃，在这温度下反应3h，冷却至室温，析出固体，过滤，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.24g)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.10(s，1H)；7.87(m，2H)；7.51-7.60(m，3H). 实施例六5-(3，5-二甲氧基苯亚甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制备1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.99g(12mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛加入30mL乙醇中，加热到90℃，在这温度下反应2h，冷却至室温，析出固体，过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ四氢吡啶并噻吩类化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；环烷基；羟基、胺基或硝基单取代或多取代芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]