一种成象剂，所述成象剂包含用成象部分在巴比妥酸５位标记的合成巴比妥酸基质金属蛋白酶抑制剂，给予所述标记的合成巴比妥酸基质金属蛋白酶抑制剂至哺乳动物体内后可检测到所述成象部分，所述成象部分选自： （ｉ）放射性金属离子； （ｉｉ）顺磁性金属离子； （ｉｉｉ）发射γ射线的放射性卤素； （ｉｖ）发射正电子的放射性非金属； （ｖ）超极化的ＮＭＲ－活性核； （ｖｉ）适用于体内光成象的指示器； （ｖｉｉ）适用于血管内检测的β－发射体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及体内成象的诊断成象剂。该成象剂包含用适用于体内诊断成象的成象部分在5-位标记的合成巴比妥酸(barbituric acid)衍生物。
技术介绍
巴比妥酸，或嘧啶-2，4，6-三酮是为已知药物。其衍生物，特别是5 巴比妥酸位(即嘧啶环的CH2)引入取代基产生的那些衍生物也是已知药物。巴比妥(即5，5-二乙基巴比妥酸)就是实例。Grigsby等公开了用亲脂性75Se和123mTe标记的巴比妥(barbiturate)衍生物，其中放射性同位素为5位芳烷基取代基的部分，为潜在的局部脑血流成象放射药物。US 3952091公开了用于巴比妥药物的体外放射免疫测定的化合物，其包含用放射性同位素125I在5位标记的巴比妥酸。US 4244939公开了用于巴比妥药物的体外放射免疫测定的化合物，其包含用放射性同位素125I或131I任选通过连接基团在1-或3-位(即环氮)标记的巴比妥酸。WO 01/60416公开了基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的螯合剂轭合物，以及它们在制备含诊断金属的金属络合物中的用途。所述MMP抑制剂的具体类别有异羟肟酸酯(盐)，特别为琥珀酰基异羟肟酸酯(盐)。本专利技术已经发现，用成象部分在5位标记的合成巴比妥酸基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂对于哺乳动物体内成象是有用的诊断成象剂。对于选择的MMP特别对于明胶酶(MMP-2和MMP-9)以及膜结合的MT-MMP1(MMP-14)和3(MMP-16)加MMP-8，巴比妥酸MMP抑制剂(即嘧啶-2，4，6-三酮)可比异羟肟酸衍生物显示出更强的选择性。对于成象剂来说，这导致降低不必要的背景活动，并因而改善了信噪。巴比妥酸衍生物比异羟肟酸或肽基MMP抑制剂更具亲脂性，这意味着由于其亲脂性，本专利技术成象剂能更好地通过细胞膜或血脑屏障。因此，预计本专利技术成象剂也可用于脑病(例如脑肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化、阿尔茨海默病)或脑内其它MMP活性部位成象。本专利技术成象剂用于疾病(炎性、恶性和变性疾病)范围内的体内诊断成象，已知其中涉及具体基质金属蛋白酶。这些疾病包括(a)动脉粥样硬化，其中各种MMPs过度表达。在人动脉粥样硬化性斑块中已经检测出MMP-1、3、7、9、11、12、13和MT1-MMP的水平提高。MMP-2和MMP-8在人粉瘤中的表达也有报道；(b)慢性心力衰竭(Peterson，J.T.等，开发基质金属蛋白酶抑制剂用于治疗心力衰竭，Drug Dev.Res.(2002)，55(1)，29-44报道了MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-13和MMP-14在心力衰竭中上调)；(c)癌症；(d)关节炎；(e)肌萎缩性脊髓侧索硬化；(f)脑转移瘤，报道其中涉及MMP-2、MMP-9和MMP-13；(g)脑血管疾病，报道其中涉及MMP-2和MMP-9；(h)早老性痴呆，在染病组织中鉴别出MMP-2和MMP-9；(i)神经炎性疾病，其中涉及MMP-2、MMP-3和MMP-9；(J)COPD(即慢性阻塞性肺病)，报道其中MMP-1、MMP-2、MMP-8和MMP-9上调；(k)眼病变；(l)皮肤病。专利技术详述一方面，本专利技术提供了一种成象剂，该成象剂包含用成象部分在巴比妥酸5-位标记的合成巴比妥酸基质金属蛋白酶抑制剂，其中成象部分可在体内给予哺乳动物所述标记的合成巴比妥酸基质金属蛋白酶抑制剂后检出，所述成象部分选自(i)放射性金属离子；(ii)顺磁性金属离子；(iii)发射γ射线的放射性卤素；(iv)发射正电子的放射性非金属；(v)超极化的NMR-活性原子核；(vi)适用于体内光成象的指示器；(vii)适用于血管内检测的β-放射体。合成巴比妥酸基质金属蛋白酶抑制剂的适合分子量为100-2000道尔顿，优选分子量为150-600道尔顿，最优选分子量为200-500道尔顿。成象部分既可以由哺乳动物体外进行检测，也可以由为体内使用而设计的检测器检测，例如血管内辐射或光学检测器，如内窥镜，或由为手术中使用而设计的辐射探测器检测。优选的成象部分是那些在体内给予后可以非侵入性方式在外部检测的部分。最优选的成象部分为放射性、特别为放射性金属离子、发射γ射线的放射性卤素和发射正电子的放射性非金属，更特别为那些适用于使用SPECT或PET成象的部分。当成象部分为放射性金属离子，即放射性金属时，合适的放射性金属既可以为正电子放射体，如64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc或68Ga；也可以为γ-放射体，例如99mTc、111In、113mIn或67Ga。优选的放射性金属为99mTc、64Cu、68Ga和111In。最优选的放射性金属为γ放射体，特别为99mTc。当成象部分为顺磁性金属离子时，合适的这种金属离子包括Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)或Dy(III)。优选的顺磁性金属离子为Gd(III)、Mn(II)和Fe(III)，特别优选Gd(III)。当成象部分为发射γ射线的放射性卤素时，该放射性卤素适合选自123I、131I或77Br。优选的发射γ射线的放射性卤素为123I。当成象部分为发射正电子的放射性非金属时，合适的这种正电子放射体包括11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br或124I。优选的发射正电子的放射性非金属为11C、13N和18F，特别优选11C和18F，最特别优选18F。当成象部分为超极化的NMR-活性原子核时，这种NMR-活性核具有非零核自旋，包括13C、15N、19F、29Si和31P。其中优选13C。术语“超极化”意思是该NMR-活性原子核的极化程度增强，超过其平衡极化程度。13C(相对于12C)的天然丰度为约1％，合适13C-标记的化合物在超极化之前，适合浓化至丰度为至少5％，优选至少50％，最优选至少90％。本专利技术巴比妥酸5-位含碳取代基中，至少有一个碳原子适合富含13C，并且随后超极化。当成象部分为适用于体内光成象的指示器时，该指示器为在光成象过程中能直接或间接检测的任何部分。该指示器可以为光散射体(如有色或无色颗粒)、光吸收剂或光发射体。更优选指示器为染料，如发色团或荧光化合物。染料可为与波长为紫外光至近红外光的电磁谱中的光相互作用的任何染料。最优选指示器具有荧光特性。优选的有机发色和荧光指示器包括具有广泛离域电子系统的指示器，例如菁蓝、份菁、吲哚菁、酞菁、萘酞菁、三苯基次甲基染料、卟啉、pyrilium染料、thiapyriliup染料、squarylium染料、croconium染料、azulenium染料、靛苯胺、苯并吩噁嗪鎓染料、苯并硫杂吩噻嗪鎓染料、蒽醌、napthoquinones、阴丹士林、邻苯二甲酰基吖啶酮、三(苯酚合苯醌)、偶氮染料、分子内和分子间电荷转移染料和染料络合物、环庚三烯酮、四嗪、二(二硫醇烯)络合物、双(苯-二硫羟酸盐)络合物、碘苯胺染料、二(S，O-二硫醇烯)络合物。荧光蛋白，如绿荧光蛋白(GFP)和具有不同吸收/发射特性的改性GFP也有用。某些情况下，会采用某些稀土金属(例如铕、钐、铽或镝)络合物，如荧光纳米晶体(量子点)。可采用的发色团特别实例包本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：K·科普卡，H·J·布雷霍尔茨，S·瓦纳，M·谢菲尔斯，B·勒夫考，B·吉贝尔特，D·怀恩，
申请(专利权)人：阿默沙姆公开有限公司，
类型：发明
国别省市：
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