一种式（Ⅰ）化合物及其外消旋体、对映异构体和药物可接受盐： ＊＊＊ 式（Ⅰ） 其中 Ｗ代表双键Ｏ或两个单键Ｈ； 当Ｗ为氢时Ｒ↓［１］选自Ｒ、Ｒ↓［３］－Ｘ－Ｒ↓［２］－、Ｒ↓［３］－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ↓［３］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］和Ｄ－葡萄糖醛酸酯，或当Ｗ为氧时Ｒ↓［１］选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； Ｒ↓［２］选自亚烃基、亚环烃基、亚烃基－Ｘ－亚烃基、亚烃基－Ｘ－亚环烃基、亚环烃基－Ｘ－亚烃基和亚环烃基－Ｘ－亚环烃基； Ｒ↓［３］选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基－Ｘ－亚烃基、环烯基－Ｘ－亚烃基和多氟烷基； Ｒ↓［４］选自氢和Ｒ↓［３］； Ｒ独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、一氟烷基、多氟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、酰基、烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，并且当两个Ｒ基团连接到相同原子上时，两个Ｒ基团可共同形成亚烃基基团； Ｘ选自氧、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－； ｍ为选自０、１和２的整数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,1－c]苯并二氮杂庚因的制作方法
本专利技术涉及新型具有血管加压素激动剂活性的化合物，以及使用同样化合物的治疗方法和药物组合物。
技术介绍
血管加压素(抗利尿激素，ADH)，一种九氨基酸多肽激素和神经递质，在脑的下丘脑处合成，通过视上垂体束运输到其储存的垂体后叶。当通过大脑渗透压感受器感受到血浆重量摩尔渗透压浓度上升或者通过压力感受器和容量感受器感受到血压或血容量降低时，血管加压素释放入血液循环，在血管里它激活血管上的血管加压素V1a受体，导致血管收缩升高血压，并激活肾脏肾单位的血管加压素V2受体，以主要保留水和较低程度的保留电解质，从而扩大血容量(Cervoni P.和Chan P.S.，Diuretic Agents，In Kirk-OthmerEncyclopediaof Chemical Technology，4th Ed.，Wiley，卷8，398-432，1993)。早在1895年就已发现在脑垂体中存在血管加压素(Oliver，H.和Schaefer，J Physiol.(London)18277-279，1895)。血管加压素结构的确定和全合成于1954年由duVigneaud及其合作者完成(duVigneaud，V.，Gish，D.T.，和Katsoyannis，J.Am.Chem.Soc.764751-4752，1954)。血管加压素V1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导的。血管加压素V1a受体的激活导致血管平滑肌收缩，从而引起血压升高。血管加压素V2受体的作用是通过腺苷酸环化酶系统的活化及细胞内cAMP水平上升来介导的。通过血管加压素或血管加压素样化合物(肽或非肽)激活血管加压素V2受体增加了肾单位集合管的水渗透性，从而允许大量游离水的重吸收。结果导致浓缩尿的形成和排泄，尿量降低和尿重量摩尔渗透压浓度增加。血管加压素通过在肾脏集合管处浓集尿液从而在水分保存中扮演了关键的角色。在血管加压素受体中不存在血管加压素时肾脏集合管对水相对是不渗透的；因此，在经过肾小球过滤后形成的低渗液流经近曲小管、亨利氏袢和远曲小管，作为稀释尿液而排泄。然而，在脱水、血容量不足或血液损失时，血管加压素从脑中释放并激活肾脏集合管中的血管加压素V2受体，使集合管具有很高的水渗透性，因此水被重吸收，排泄浓缩尿液。在患有中枢性或神经性尿崩症的患者和动物中，脑中血管加压素的合成缺陷，因此几乎不产生或产生很少的血管加压素，但他们肾脏中的血管加压素受体的功能是正常的。因为他们不能浓缩尿液，他们可产生相对正常人多达10倍的尿量，并且他们对血管加压素和血管加压素V2激动剂的作用十分敏感。血管加压素和天然血管加压素的肽类似物去氨加压素用于患中枢性尿崩症的患者。血管加压素V2激动剂也用于治疗夜间遗尿症、夜尿症、尿失禁，在任何需要的时候也可用于帮助为接受者提供暂时性推迟排尿的能力。血管加压素通过激活其V1a受体，发挥血管收缩的效果，从而升高血压。血管加压素V1a受体拮抗剂能抵消这个作用。血管加压素和血管加压素激动剂释放因子VIII和冯维勒布兰德因子，因此它们可用于治疗出血性疾病，如血友病。血管加压素和血管加压素样激动剂也释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)进入血液循环，因此他们可用于在患有心肌梗塞和其他血栓性疾病的患者中溶解血凝块(Jackson，E.K.，Vasopressin and other agents affecting the renal conservation ofwater.InGoodman′s and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th ed.，Eds.Hardman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman，McGraw-Hill，New York，pp.715-731，1996，Lethagen，S.，Ann.Hematol.，69；173-180(1994)，Cash，J.D.等，Brit.J.Haematol.27；363-364，1974.，David，J-L.，Regulatory Peptides，45；311-317，1993，以及Burggraaf，J.等，Clin.Sci.86；497-503(1994)。下列文献描述了肽类血管加压素拮抗剂M.Manning等，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning等，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，美国专利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，美国专利5,055,448(1991)F.E.Ali，美国专利4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等，Drug News and Perspective，4(4)，217，(1991年5月)。P.D.Williams等报道了有效的六肽催产素拮抗剂，其也通过与V1和V2受体结合而显示出弱的血管加压素拮抗剂活性。肽类血管加压素拮抗剂口服无活性，并且这些肽中许多不是选择性拮抗剂，同时它们也显示出部分激动活性。最近公开了非肽类血管加压素拮抗剂。在美国5,516,774(1996年5月14日)Albright等描述了作为血管加压素和催产素拮抗剂的三环二氮杂庚因；在JP 08081460-A(1996年3月26日)中公开了作为血管加压素拮抗剂的四氢苯并二氮杂庚因衍生物；在WO 9534540-A中Ogawa等公开了作为血管加压素和催产素拮抗剂、以及血管加压素激动剂的苯并杂环衍生物；在US 5,512,563(1996年4月30日)中Albright等公开了作为血管加压素拮抗剂的三环苯并氮杂庚因；在US5,521,173(1996年5月28日)中Venkatesan等公开了作为血管加压素和催产素拮抗剂的三环苯并氮杂庚因衍生物。如上所述，去氨加压素(1-去氨-8-D-精氨酸血管加压素)(Huguenin，Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是血管加压素激动剂。该化合物是具有易变生物利用度的合成肽。当用于治疗夜间遗尿症时鼻腔内给药的方式是难以忍受的，而口服制剂需要的剂量比鼻腔内给药高10-20倍。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的新化合物及其外消旋体、对映异构体和药物可接受盐 式(I)其中W代表双键O或两个单键H；当W为氢时R1选自R、R3-X-R2、R3-S(O)-、R3-S(O)2-、-SO3R4、-S(O)2N(R)2和D-葡萄糖醛酸酯，或当W为氧时R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R2选自亚烃基、亚环烃基、亚烃基-X-亚烃基、亚烃基-X-亚环烃基、亚环烃基-X-亚烃基和亚环烃基-X-亚环烃基；R3选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基-X-亚烃基、环烯基-X-亚烃基和多氟烷基；R4选自氢和R3；R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、一氟烷基、多氟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基-(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·莫利纳里，E·J·特里布尔斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：
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