本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的化合物：其中Ｙ是独立地选自ＮＨ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－的基团，其中ｎ是１；ｍ是１－２的整数；基团（ａ）代表：（１）具有一个Ｎ原子的５－元芳香（不饱和的）杂环（其中Ａ是Ｎ，而Ｂ和Ｃ为ＣＨ），（２）具有一个Ｎ原子的６－元芳香（不饱和的）杂环（其中Ａ是碳，Ｂ是Ｎ，而Ｃ为－ＣＨ－ＣＨ－），（３）６－元芳香（不饱和的）环（其中Ａ是碳，Ｂ是ＣＨ，而Ｃ是－ＣＨ－ＣＨ－）。本发明专利技术还提供利用这些化合物治疗那些能够借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的疾病的方法和药物组合物，这些疾病包括尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暂时性延迟排尿。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为血管加压素V2激动剂的三环芳基噻吩，和使用这些化合物的治疗方法和药物组合物。血管加压素V1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导而发生作用的。血管加压素V1a受体的活化引起血管的平滑肌收缩，使血压升高。血管加压素V2受体是通过腺苷酸环化酶体系的活化和胞内cAMP水平的升高的介导而发生作用的。由血管加压素或血管加压素类似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加压素V2受体的活化增大了肾单位的收集管对水的通透性，允许大量的游离水发生重吸收。最终的结果是形成浓缩的尿并且排泄出去，减少了尿液的体积，增大了尿液的渗透压浓度。血管加压素通过浓缩肾脏的收集管处的尿液而在水的保持中起着至关重要的作用。相对来说，在受体处不存在血管加压素时肾脏的收集管是不通透水的，因此，在通过肾小球过滤，穿过邻近的肾曲小管、亨勒襻和远端的肾曲小管后，形成了低渗流体，并将以稀的尿液排泄出去。然而，在脱水、减液或失血期间，血管加压素从大脑中释放出来，将肾脏收集管中的血管加压素V2受体活化，因此使得收集管很容易通透水，从而把水重新吸收，排泄出浓缩的尿液。在患有中枢性或神经原性尿崩症的病人和动物中，大脑中血管加压素的合成存在缺陷，因此，使得他们只生产很少的或者不生产血管加压素，但是他们的肾脏中血管加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿液，因此他们能生产多达健康的人或动物10倍体积的尿液，而且他们对血管加压素和血管加压素V2激动剂的作用很敏感。血管加压素和作为天然血管加压素的多肽类似物的去氨加压素被用于患有中枢神经性尿崩症的病人。血管加压素V2也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁以及需要时暂时性地延迟排尿。血管加压素通过活化其V1a受体而发挥收缩血管的作用，从而升高血压。血管加压素V1a受体的拮抗剂将会抵消这种作用。血管加压素和血管加压素类似物的激动剂释放因子VIII和von Willebrand因子，因此它们可用于治疗出血症例如血友病。血管加压素和血管加压素类似物激动剂还向血液循环中释放组织型纤维蛋白溶酶活化因子(t-PA)，因此它们可用于溶解血块，例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血块(Jackson，“Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water”，in Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon and Gilman Eds.，McGraw-Hill，New York，pp.715-731(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash et al.，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；David，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf et al.，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。下列现有技术参考文献描述了多肽型血管加压素拮抗剂Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras and Lammek，USPatent5,070,187(1991)；Manning and Sawyer，USPatent5,055,448(1991)；Ali，US Patent4,766,108(1988)；Ruffolo et al.，Drug News and Perspectives 4(4)，217(May1991)；Albright and Chan，Curr.Pharm.Des.3(6)，615(1997)。William等人报道了一种有效的六肽催产素拮抗剂，这种拮抗剂还与V1和V2受体结合，对血管加压素产生弱的拮抗作用。多肽型血管加压素拮抗剂缺乏口服活性，这些多肽中的许多是非选择性的拮抗剂，因为它们还具有部分激动剂的活性。最近公开了非肽型血管加压素拮抗剂。Albright等人在下列文献中描述了三环吖庚因(azepines)用作血管加压素的拮抗剂或血管加压素和催产素的拮抗剂US5,516,774(1996)、US5,532,235(1996)、US5,536,718、US5,610,156(1997)、US5,612,334(1997)、US5,624,923(1997)、US5,654,297(1997)、US5,686,445(1997)、US5,693,635(1997)、US5,696,112、US5,700,796(1997)、US5,719,278(1998)、US5,733,905(1998)、US5,736,538(1998)、US5,736,540(1998)、US5,739,128(1998)、US5,747,487(1998)、US5,753,648(1998)、US5,760,031(1998)、US5,780,471(1998)；在JP0801460-A(1996)中公开了四氢苯并二吖庚因衍生物用作血管加压素的拮抗剂；Ogawa等人在WO9534540-A中公开了苯并杂环衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂，以及该衍生物用作血管加压素的激动剂；以及Venkatesan等人在US5,521,173(1996)中公开了三环苯并吖庚因衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂。如上所述，去氨加压素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加压素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是一种血管加压素的激动剂，该化合物是一种具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔给药方式难以忍受，而用于夜间遗尿的口服制剂需要的剂量比鼻腔内给药大10-20倍。Albright等人在US5,521,173(1996)中公开了(参考实施例1和6)一小组三环吡咯并苯并二吖庚因，它们作为本申请的一部分，用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。Albright等人在US5,521,173的方案I中教导通式结构7a的化合物具有针对V1和/或V2受体的拮抗剂活性，并且在活体内表现了血管加压素拮抗剂的活性以及针对催产素受体的拮抗剂活性。 7a，方案I(Albright等人)，US5,521,173其中m为1；Y是选自(CH2)n的基团，其中n是1；D、E和F选自碳；A1是CH；R6是下列基团 K1是CH；X是S；R5是H；R7是H；而下列基团 代表稠合的苯基或任意选择性取代的苯基。Albright等人还在WO96/22282A1(1996)中广义地公开了一小组三环吡咯并和吡啶并苯并二吖庚因，这些化合物作为本申请的一部分，用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。在Albright等人要求保护的上述申请的方案12中，通式结构61b的化合物具有针对V1和/或V2受体的拮抗剂活性，并且在活体内表现了血管本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｙ是独立地选自ＮＨ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－的基团，其中ｎ是１；ｍ是１－２的整数；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基、（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷氧基、卤素和ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基、卤素、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷氧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基氨基；而基团＊＊ ＊代表：（１）具有一个Ｎ原子的５－元芳香（不饱和的）杂环（其中Ａ是Ｎ，而Ｂ和Ｃ是ＣＨ）；（２）具有一个Ｎ原子的６－元芳香（不饱和的）杂环（其中Ａ是碳，Ｂ是Ｎ，而Ｃ是ＣＨ－ＣＨ）；（３）６－元芳香（不饱和的）环（其中Ａ是碳，Ｂ 是ＣＨ，而Ｃ是－ＣＨ－ＣＨ－）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AA费利，DK威廉斯，TJ卡吉尔诺，JS舒姆斯基，MA阿斯维尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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