鼻内去氨加压素给药制造技术

公开了一组鼻内的喷雾分配器，所述分配器用于给予均匀低剂量的去氨加压素以便在人类患者中实现安全的抗利尿。本发明专利技术的分配器可用于治疗夜尿、原发性夜间遗尿症、失禁、尿频、尿崩症，或其中去氨加压素疗法是有用的或其中安全的暂时抑制尿生成可带来有益的健康效果或增加排泄控制的便利的任意疾病或症状。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2009年12月21日提交的申请号为PCT/US2009/068962、专利技术名称为“鼻内去氨加压素给药”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2011年8月4日进入中国国家阶段，其申请号为200980156096.8。相关申请的参考本申请要求2008年12月22日递交的美国申请No.61/139,871的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于去氨加压素鼻内给药以便在患者中诱导抗利尿(antidiuretic)作用诸如排泄延缓，同时使所述患者患有低钠血症的可能性最小化的组合物和装置。
技术介绍
去氨加压素(1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素，)是加压素的类似物。相对于加压素而言，去氨加压素已经降低血管加压活性和增加抗利尿活性，并且与加压素不一样，它并没有不利地影响血压调节。这确保临床使用去氨加压素用于抗利尿，而不引起血压显著的增加。去氨加压素可作为醋酸盐商购，并且通常被开处方用于原发性夜间遗尿症(PNE)和中枢性尿崩症。去氨加压素是小肽且它的特征在于低的生物利用度。为了治疗严重的病患，诸如颅性尿崩症，它可以静脉内或皮下途径给予，所述途径基本上100％生物可利用的。当采用口服、舌下和鼻喷雾递送的商用剂型，生物利用度低。具有远低于1％的生物利用度的口服剂量(丸剂)产生宽范围的药物血液浓度(这取决于许多因素)，和产生通常不确定的抗利尿作用持续时间。还已经提议去氨加压素经由颊粘膜和透皮给药。鼻内剂型已经被批准用于治疗PNE，但是商用产品(MinirinTM)
目前已被宣布为对于该用途而言是不安全的。低钠血症是其中钠浓度在血浆中过低，例如低于约135mmol/L的病症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，后者可引起心率不齐、心脏病发作、癫痫发作(seizures)或中风。当患者肾脏中的水通道被药物活化和患者消耗含水液体时，在给予去氨加压素疗法的所述患者中出现血钠过少的状态。这可以但并非总是导致血液摩尔渗透压浓度(osmolarity)降低、钠浓度降低，和作为结果的神经损伤。一些去氨加压素方案的患者在已经服用药物后，表现出突然地低钠血症，而没有长期的事件。其它在治疗方案的非常早期发展成病症。简言之，低钠血症的发病率已经主要被视作抗利尿去氨加压素疗法的随机副作用，仅仅通过在药物作用下避免流体摄入来避免。最近，来自低钠血症的死亡已经被归因于在去氨加压素的影响下水的过多摄入。由于这些经验，美国食品和药品管理局目前已经警告医师，应该减少使用去氨加压素，它不再被表示为适合某些病症，诸如原发性夜间遗尿症(PNE)，和已经成为“黑框(Black Boxed)”药物。目前，警告指出“用于原发性夜间遗尿症(PNE)使用[醋酸去氨加压素]的鼻内制剂治疗的包括儿童在内的某些患者处于发展成严重的低钠血症(可以导致癫痫发作或死亡)的风险之中”。最近，批准贴标签用于治疗PNE的鼻内给予的去氨加压素表明在制剂中的生物利用度是3-5％和推荐剂量为10-40微克/天。用去氨加压素用于PNE的典型的鼻内剂量(20μg，在每个鼻孔中10μg)所实现的平均最大血浆/血清浓度(Cmax)是至少约20-30pg/ml，基于3-5％生物利用度，具有6-10倍的范围。而被用于这些临床适应症时，现有的去氨加压素的制剂对于许多患者而言已经被证明是不充足的，变化的效力和偶尔血钠过少的偶发事件持续成为与前述变异性有关的问题。美国专利7,405,203公开了抗利尿治疗方法和去氨加压素剂型。它公开了在人类中用于活化去氨加压素的抗利尿作用的阈血浆浓度非常低(低于约1.0pg/ml)和部分基于该观察建议使用和教导如何制得
和使用新的低剂量去氨加压素剂型，所述去氨加压素剂型可以基本上避免低钠血症的随机和难以预测的发作。这通过该药物的低剂量给药来完成，所述剂量足以使仅略高于其阈值(例如，约0.5pg/ml)的血中的去氨加压素的浓度从约1.0升高至约10，和可能在一些患者中高至15pg药物/ml血液，但是优选地不高于约10pg/ml。发现所述低浓度足以诱导限定和受控持续时间的有效的抗利尿作用。因此，去氨加压素在健康人中的低血液浓度与去氨加压素已知的大约90+分钟的半衰期的组合可以起到控制药物活性的“转换开关(off switch)”和由此限制抗利尿的持续时间的作用。这非常显著地减少下述可能性，即在药物是生理学上有效的过程中患者将饮用足量的液体使得患者的稳态机制被破坏和血液钠浓度降至危险的水平。例如，在治疗夜尿(在夜晚从睡梦中起来以排泄)中，产生例如，5-7pg/ml的血液浓度的低剂量，可以在上床时间给予。在小于约一个半小时，去氨加压素的浓度到达它约7pg/ml的最大值，和抑制尿生成。在两个小时(一个半衰期)之后，去氨加压素的浓度降至约3.5pg/ml，在3.5hr(第二个半衰期)，浓度为约1.75，在5hr，约0.85，和在6小时，浓度已经降至低于活化阈值(在许多患者中约0.5pg/ml)和患者排尿正常。如果他在11：00PM就寝，在第一个6小时过程中患者几乎或没有排尿，他的膀胱基本上是空的，和他排尿的冲动因此得到抑制。到5AM左右，恢复尿生成和在一个或两个小时内，患者醒来排尿。作为另一个实例，鼻内或通过透皮或真皮内途径给予小剂量，比方说2-3pg/ml可以诱导安全抗利尿约三小时，然后恢复正常尿生成。鼻内给药是一种有吸引力的给药途径，和如果可以配制在′203专利中公开的所需的低剂量范围内或附近将持续产生去氨加压素血液浓度的鼻内剂型，则低钠血症副作用的发病率将降低或消失，且所述药物可被安全方便地使用，并且用于处理严重的和令人头疼的病症。而对于本领域技术人员而言产生将是适用的和可重复诱导安全抗利尿的低剂量鼻内的去氨加压素是明显的，理想的鼻内剂型(从一种给药到下一种和从一批到另一批)将在相对窄的目标血液浓度范围内产生血
液浓度。配制这种产品以便使滥用(多次给药)的机会最小化也是所需的，所述滥用将导致更长的抗利尿持续时间和潜在地发展成低钠血症。
技术实现思路
本专利技术提供方便的、鼻内的去氨加压素安全分配器(dispenser)，所述分配器用于在目标患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险。分配器包含贮藏库(reservoir)，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻膜渗透增强剂的组合物。贮藏库与出口连通和配有泵，优选地一次性的泵，和优选地它可以手工操纵(actuated)，诸如塑料挤瓶操纵分配器，或在玻璃瓶上配备的活塞泵。所述泵确保从贮藏库通过出口向患者的一个或多个鼻孔连续分配喷雾形式的多个定量的剂量，以便在鼻内粘膜或其它表面上沉积一致粒度的剂量。各喷雾包含多种微滴，优选地具有在20μm的D10至约300μm的D90的范围之内的平均体积分布(average volume distribution)。这意味着约10％微滴的直径小于约20μm和90％的直径小于300μm。各喷雾剂量是使其包含0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的优选重量和去氨加压素的浓度。所述喷雾的特征在于去氨加压素生物利用度高于约5本文档来自技高网...

【技术保护点】
安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含：贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5％；出口，所述出口与所述贮藏库连通；手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，各个喷雾剂量被限定在0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于18pg/ml血液的目标Cmax，相同体积的各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜的递送足以在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同的变异系数。

【技术特征摘要】
2008.12.22 US 61/139,8711.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含：贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5％；出口，所述出口与所述贮藏库连通；手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，各个喷雾剂量被限定在0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于18pg/ml血液的目标Cmax，相同体积的各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜的递送足以在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同的变异系数。2.权利要求1的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的50％之内的变异系数。3.权利要求2的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的25％之内的变异系数。4.权利要求1-3中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过100％的变化的剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。5.权利要求4的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过50％的变化的剂量通过鼻内递送在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。6.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中在下述血液浓度范围(以pg/ml血液为单位)之一内建立去氨加压素的Cmax：1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、6-9、7-10。7.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约15pg/ml血液的目标Cmax。8.权利要求7的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约10pg/ml血液的目标Cmax。9.权利要求1-8中任一项的分配器，进一步包含工具，所述工具用于在分配所述剂量之后的预定的时间段阻断第二所述去氨加压素剂量从所述贮藏库分配。10.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于约6小时。11.权利要求10的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约2-4小时。12.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约4-7小时。13.权利要求1-12中任一项的分配器，配制用于选自下述的目标群体：儿童，重量低于35kg的儿童，重量35-50kg的儿童，成年女性，
\t成年男性，重量50-75kg的女性，重量70-85kg的男性，和重量超过85kg的男性。14.权利要求1-13中任一项的分配器，包含具有在20μm的D10至约300μm的D90范围内的平均体积分布的多种微滴。15.权利要求1-14中任一项的分配器，其中所述渗透增强剂选自大环酯类，二酯类，酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。16.权利要求1-15中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于10％。17.权利要求16的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于15％。18.权利要求17的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于20％。19.权利要求1-18中任一项的分配器，不含防腐剂。20.权利要求1-19中任一项的分配器，其中所述泵防止在所述组合物分配之后被细菌污染的环境空气的回填。21.权利要求1-20中任一项的分配器，其中所述分配器通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。22.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含：贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5％；出口，所述出口与所述贮藏库连通；手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·费恩，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US