３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基）丙酸烷基酯的酸加成盐的制造方法，以及以其作为中间体的３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸的制造方法，３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸烷基酯的酸加成盐的制造方法的特征在于，将３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸烷基酯与酸反应。制造３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸时，通过以３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸烷基酯的酸加成盐作为中间体，可将在合成反应阶段使用的金属类和主要是伴随制造副生成的有机化合物从反应液中通过简单的操作分离，可不需要经柱层析法的精制工序即可将副产物充分除去，使大量制造成为可能，提高制造效率。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为两性基型的抗过敏剂有用的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因(oxepino)吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸的新合成中间体3-〔4-(8氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐、其制造方法以及利用。
技术介绍
3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基〕哌啶子基)丙酸，已知作为两性基型的抗过敏剂是有效用的(例如，参考日本专利特开平6-192263号公报，以及Journal of Medicinal Chemistry Vol.38No.3p496～507)。也已知作为该化合物的改良制造方法，即，将8-氟-11-氧代-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶和3-(4-氧代-哌啶-1-基)丙酸乙酯在低价钛存在下反应生成3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基〕哌啶子基)丙酸乙酯，接着将其加水分解，由此可大大减少制造工序，大大改善反应收率和全过程的收量，从而使制造效率大幅上升(参考日本专利特开2000-338574号公报)。作为改良法的日本专利特开2000-338574号公报中的制造方法，使8-氟-11-氧代-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶和3-(4-氧代-哌啶-1-基)丙酸乙酯反应生成3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸乙酯，在其中加入水和碱，用有机溶剂萃取生成物，再经过加水分解得到目标化合物。但是，这种方法，在萃取时形成泥状不溶物，很难过滤除去，特别是在工业规模过滤分离是非常困难的。而且必须有除去使用的金属类以及主要在制造时副生的有机杂质的柱精制工序，这在工业上是不利的。由于这些原因，希望开发出能够高效制造具有可用作医疗药的纯度的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸以及其酸加成盐的工业规模的制造方法。专利技术的揭示本专利技术的目的是，提供可有效除去在制造工序中生成并残留下来杂质和副产物，得到高纯度的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸及其酸加成盐的方法，其制造中间体及该中间体的制造方法。本专利技术者，以将3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸及其酸加成盐的制造工序的时间上和化合物上的损失降低到最小限度，改善制造效率为目的，着眼于制造中间体，认真研究了制造方法，特别是反应后的精制工序，发现了通过新的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基〕哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐的方法，易于从反应液中将在合成反应阶段使用的金属类以及主要是伴随制造副生的有机化合物除去，并据此完成了本专利技术。本专利技术提供了3-〔4-〔8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐。本专利技术提供了3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐的制造方法，其特征在于，使3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯与酸反应。另外，本专利技术提供了3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸及其酸加成盐的制造方法，其特征在于，将3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐加水分解。实施专利技术的最佳方式本专利技术的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基〕哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐(以下有时也简称为苯并噁庚因(benzoxepino)-11-亚哌啶化合物)的酯残基烷基，为碳原子数1～5的直链或者支链的烷基，特别好的是乙基。作为3-〔4-(8-氟-5，1-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯的酸加成盐，可例举盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等无机酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐。作为苯并噁庚因-11-亚哌啶化合物，最好为3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸乙酯盐酸盐。将通过本专利技术的新的中间体苯并噁庚因-11-亚哌啶化合物制造3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸及其酸加成盐的制造方法如用反应式表示则如下。 (式中，R表示烷基，AH表示酸)即8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶(1)在低价钛的存在下，与3-(4-氧代-哌啶-1-基)丙酸烷基酯(2)反应得到3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸烷基酯(3)，使其与酸反应生成本专利技术的苯并噁庚因-11-亚哌啶化合物(4)，接着通过将其加水分解制造3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕噁庚因吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸(5)以及其酸加成盐。化合物(1)和化合物(2)的反应是通过在含有低价钛的混合液中，加入化合物(1)和化合物(2)的混合溶液进行的。这里使用的低价钛，是指原子价未满3价的钛，也可在3价或者4价的卤化钛中使用还原剂使其在反应体系中产生。作为卤化钛，可例举四氯化钛、三氯化钛等氯化钛；溴化钛等。作为还原剂，可例举锌、锌·铜合金、镁、锂、氢化锂铝等。作为这些低价钛，较好是例如将锌或者锌·铜合金和四氯化钛或者三氯化钛在反应体系中反应生成。从化合物(3)的收率考虑，化合物(1)与化合物(2)的反应较好是，将化合物(1)和化合物(2)添加到3价或者4价的卤化钛与还原剂反应后所得的加热混合物中，还原剂可例举锌、或者锌·铜合金，加热混合物以在从低于混合物沸点10℃到混合物沸点的温度下的混合物为好。化合物(3)较好是，在有机碱的存在下通过空气泡搅拌对合成反应液进行搅拌后，从该反应液中将不溶物分离后使用。作为有机碱可例举胺类、含氮杂环化合物，作为胺类，可例举单烷基(碳原子数1～6)胺、双烷基(碳原子数1～6)胺以及三烷基(碳原子数1～6)胺。作为单、双、三烷胺，以三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺等为好，特别以三乙胺为好。空气泡的搅拌时间由反应规模决定，对应每1kg的化合物(1)，空气流量较好为25～200L/min，特别好为30～70L/min，时间较好为0.5～5小时，特别好为1～1.5小时。空气泡搅拌防止反应液的粘稠化，使之后的加入水后的过滤工序可以顺利进行。化合物(3)从反应液的分离，较好是用水-有机溶剂进行萃取。作为有机溶剂，可例举醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯等低级脂肪酸酯。作为有机溶媒，以醋酸乙酯为好。水和有机溶剂的混合比率，以水有机溶剂的容量比为1∶2～2∶1为好，更好为约1∶1。化合物(3)与酸反应得到本专利技术的苯并噁庚因-11-亚哌啶化合物。作为酸，可例举氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸等无机酸；甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸等有机酸。以例如氯化氢、溴化氢、甲磺酸、对甲苯磺酸为好使用的化合物(3)和酸的摩尔比较好是在1∶1.5～1.5∶1的范围，更好是在1∶1.1～1.1∶1的范围。该反应，较好是在加热下，更好是在加热回流下进行。加热的温度较好是在本文档来自技高网...
【技术保护点】
３－［４－（８－氟－５，１１－二氢苯并［ｂ］噁庚因［４，３－ｂ］吡啶－１１－亚基）哌啶子基］丙酸烷基酯的酸加成盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雨田淳一郎，佐佐木智满，佐藤隆弘，井上勗，
申请(专利权)人：株式会社富士药品，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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