一种通式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其Ｎ－氧化物型式及其前药，其中： ｎ 为等于０，１或２的整数； ｍ 为等于１或２的整数，若ｍ为２，则ｎ为１； ｐ 为等于１或２的整数； ｑ 为等于０或１的整数； Ｑ 为０或ＮＲ↑［３］； Ｘ 为一共价键或式－Ｏ－，－Ｓ－或－ＮＲ↑［３］－的二价基； 各个Ｒ↑［３］各自独立为氢或烷基； 各个Ｒ↑［１］各自独立选自下列基团：Ａｒ↑［１］，Ａｒ↑［１］－烷基及二（Ａｒ↑［１］）－烷基； Ｒ↑［２］ 为Ａｒ↑［２］，Ａｒ↑［２］－烷基，二（Ａｒ↑［２］）烷基，Ｈｅｔ↑［１］或Ｈｅｔ↑［１］－烷基； Ｙ 为一共价键或式－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＳＯ↓［２］－，＞Ｃ＝ＣＨ－Ｒ或＞Ｃ＝Ｎ－Ｒ的二价基，其中Ｒ为Ｈ，ＣＮ或硝基； 各个Ａｌｋ各自独立地代表一共价键；二价直链或分支、饱和或不饱和具有１个至６个碳原子的烃基；或一环状饱和或不饱和具有由３个至６个碳原子的烃基；各个基团可任意的被一个或多个苯基，卤素、氰基，羟基，甲酰基及胺基基团在一或多个碳原子上取代； Ｌ 选自下列基团：氢，烷基，烷基氧基，烷基氧基烷基氧基，烷基羰基氧基，烷基氧基羰基，一－及二（烷基）胺基，一－及二（烷基氧基羰基）胺基，一－及二（烷基羰基）胺基，一－及二（Ａｒ↑［３］）胺基，一－及二（Ａｒ↑［３］烷基）胺基，一－及二（Ｈｅｔ↑［２］）胺基，一－及二（Ｈｅｔ↑［２］烷基）胺基，烷基硫烷基（ｓｕｌｆａｎｙｌ），金刚烷基，Ａｒ↑［３］，Ａｒ↑［３］－氧基，Ａｒ↑［３］羰基，Ｈｅｔ↑［２］，Ｈｅｔ－氧基及Ｈｅｔ↑［２］羰基； Ａｒ↑［１］ 为苯基，其任意地被１，２或３个各自独立选自卤素，烷基，氰基，胺基羰基及烷基氧基的取代基所取代； Ａｒ↑［２］ 为萘基或苯基，其各自任意地被１，２或３个各自独立选自卤素，硝基，胺基，一－二（烷基）胺基，氰基，烷基，羟基，烷基氧基，羧基，烷基氧基羰基，胺基羰基和一－及二（烷基）胺基羰基的取代基所取代； Ａｒ↑［３］ 为萘基或苯基，其任意地被１，２或３个各自独立选自烷基氧基，Ａｒ↑［１］羰基氧基烷基，Ａｒ↑［１］烷基氧基羰基，Ａｒ↑［１］烷基氧基烷基，烷基，卤素，羟基，吡啶基，吗啉基，吡咯烷啶基，咪唑并［１，２－ａ］吡啶基，吗啉基羰基，吡咯烷基羰基，胺基及氰基的取代基所取代； Ｈｅｔ↑［１］ 为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基； 或为一选自下列基团的双环杂环基：喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢化茚基及苯并吡喃基；各个杂环基可在任何原子上任意地被一个或多个选自卤素，酮基及烷基的基团所取代； Ｈｅｔ↑［２］ 为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基，二氧杂环戊烯基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，咪唑烷基，四氢呋喃基，２Ｈ－吡咯基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，二噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基及三嗪基； 或为一选自下列基团的双环杂环基：２，３－二氢－苯并［１，４］二氧芑基，八氢－苯并［１，４］－二氧芑基，苯并哌啶基，喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并二氧吡喃基，苯并咪唑基，咪唑并［１，２－ａ］吡啶基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基或苯并噻吩基； 或为三环杂环基８，９－二氢－４Ｈ－１－氧杂－３，５，７ａ－三氮杂－环戊［ｆ］薁基；各个基团可任意地被一个或多个选自Ａｒ↑［１］，Ａｒ↑［１］烷基，Ａｒ↑［１］烷基氧基烷基，卤素，羟基，烷基，哌啶基，吡咯基，噻吩基，酮基，烷基氧基，烷基羰基，Ａｒ↑［１］羰基，一－及二（烷基）胺基烷基，烷基氧基烷基及烷基氧基羰基的基团所取代；且 烷基 为具有由１个至６个碳原子的直链或分支的饱和烃基或为一具有３至６个碳原子的环状饱和烃基；其任意地被一个或多个选自苯基，卤素，氰基，酮基，羟基，甲酰基及胺基的基团在一个或多个碳原子上取代。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域本专利技术是关于具有神经激肽拮抗活性，特别是NK1拮抗活性，合并的NK1/NK3结抗活性及合并的NK1/NK2/NK3拮抗活性的经取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基-哌嗪衍生物，其制法，包含它们的组合物及其作为医药品的用途，特别是用于治疗精神分裂症，呕吐，焦虑及抑郁，过敏性结肠综合征(IBS)，昼夜节律失调，内脏疼痛，神经性发炎，气喘，排尿障碍例如尿失禁，及感受伤害。本专利技术的背景速激肽属于短链多肽家族，其广泛地分布于哺乳动物中枢及末梢神经系统中(柏川德及盖比提，药理学趋势17255-259(1996)；仑柏，加拿大生理药理学期刊73908-914(1995)；马姬，药理通论26911-944(1995)；雷格里等；药理回顾46(1994))。它们共享一般的C-终端次序Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。由末梢感觉神经终端释放出来的速激肽被认为涉及神经性发炎。于脊椎索/中枢神经系统中，速激肽可在疼痛传递/知觉中及某些自主反射与行为中起作用。主要的三种速激肽为物质P(SP)，神经激肽A(NKA)及神经激肽B(NKB)，其分别对于称为NK1，NK2及NK3的三种不同的神经激肽受体亚型具有不同的亲和性。然而，克隆受体的官能性研究意味着三种速激肽与其相关的神经激肽受体间具有强烈的官能性相互作用(马姬与史瓦滋，药理学趋势18351-355(1997))。NK1受体结构中的种类差异导致NK1拮抗剂的与种类-相关的潜力差异(马姬，药理学通论26911-944(1995)；理哥利等的药理回顾46(4)551-599(1994))。人类NK1受体非常类似天竺鼠与沙鼠的NK1受体但与啮齿类动物的NK1受体则明显不同。神经激肽拮抗剂的开发至今已引导出一系列多肽化合物，它们可能被预期，因太容易代谢变化而不能用作为制药活性物质(郎摩J.等；DN&P8(1)5-23(1995))。速激肽涉及精神分裂症，抑郁，(与压力相关的)焦虑，呕吐，发炎反应，平滑肌收缩及疼痛知觉。神经激肽拮抗剂开发用于征侯，例如呕吐，焦虑及抑郁，激惹性结肠征侯群(IBS)，昼夜节律失调，内脏疼痛，神经性发炎，气喘，排尿障碍及感受伤害。特别是，NK1拮抗剂于呕吐及抑郁中具有高效治疗潜力且NK2拮抗剂在气喘治疗上具有高效治疗潜力。NK3拮抗剂似乎在疼痛/发炎(佳定纳G.等的Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)939-960(2000))与精神分裂症的治疗中起作用。精神分裂症NK3拮抗剂SR142801(沙诺非)最近在精神分裂症病患中显示具有抗精神病的活性而无负面影响症状(阿凡提L.ACNP会议，2001年12月)。NK1受体的激活导致焦虑，压力事件引起物质P(SP)血浆浓度上升且据报导，NK1拮抗剂在许多动物模式中具有抗焦虑性。来自Merck的NK1拮抗剂，MK-869于主要的抑郁中显示抗抑郁效益，但由于高的安慰剂反应速率，数据不是最后的结论。此外，来自葛兰素-卫康的NK1拮抗剂，(S)-GR205，171显示于额皮质中可增强多巴胺的释放但于纹状体中则否(里容等的社会神经科学(Soc.Neurosci.)2001年11月)。因此假设NK3拮抗作用与NK1拮抗作用合并将有利于拮抗精神分裂症的正性及负性症状。焦虑与抑郁抑郁为盛行且普及率持续增加的现代社会最普通的情感障碍之一，特别是在年轻族群中。目前主要的抑郁(MDD，DSM-IV)终身普及率估计为妇女10-25％及男性5-12％，其中约25％病患的终身MDD为再发性的，不具完全发作间的复原且附加于心境恶劣的障碍。抑郁与其他精神病有高的共发病率，特别是在滥用药物及酒精的年轻族群中。由事实看来抑郁主要影响年龄层介于18-44岁的族群，例如，生产力最高的族群，很明显其给予个体，家庭及整个社会沉重的负担。于所有治疗的可能性中，含抗抑郁剂的疗法毫无疑问的为最有效。过去40年来已研发出许多抗抑郁剂且已上市。然而，现今没有一种抗抑郁剂能符合理想药物所有的标准(高的治疗及预防效益，快速展开作用，完全满足的短期及长期安全性，简单且有利的药物动力)或没有副作用，这些或多或少限制了它们在所有抑郁病患的族群或子群的使用。由于目前没有针对抑郁原因的治疗，也不显得迫切，且没有抗抑郁剂在超过60-70％的病人中是有效的；发展一种可胜过可得到药物的任何缺点的新抗抑郁剂是应该的。许多发现指出SP涉及与压力有关的焦虑状况。SP的中央注射可诱发心血管反应，其类似于以骨骼肌的血管扩张及肠系膜与肾脏血液流动减少为生理特征的典型的“战斗或逃跑”反应。该心血管反应伴随着一种行为反应，其可在有害的刺激或压力后于啮齿动物中观察得到(库尔曼与恩泽，加拿大生理药理学期刊73885-891(1995))。于老鼠中，经中央投服的NK1激动剂及拮抗剂分别为致焦虑药及抗焦虑药(泰瑞拉等；欧洲药理学期刊3117-14(1996))。该NK1拮抗剂抑制由SP(或由电击；巴拉德等，药理学趋势17255-259(2001))所诱导的重击的能力可能符合此种抗抑郁药/抗焦虑药活性，因为于沙鼠中重击扮演一个警惕或警告同种生物信号的作用。NK1受体广泛地分布于脑部的边缘系统及恐惧-过程途径，包括扁桃腺，海马，中隔，丘脑下部及周边导管灰白。此外，物质P因回应对外伤性或有害的刺激而中央地释放且与神经传递有关的物质P有助于或涉及焦虑，惧怕及伴随着情感障碍例如抑郁与焦虑的情感疾病。为支持此观点，压力型刺激的回应可观察到于不连续的脑部区域中物质P含量的变化(布罗定等；神经胜肽26253-260(1994))。物质P模拟物(激动剂)的中央注射会诱发一些防御性行为及心血管交替，包括有条件的位置反感(埃里欧，Exp.Brain.Res.73354-356(1988))，潜在的听觉惊赫反应(卡拉斯等；行为脑部研究6381-88(1994))，窘迫发声，逃避行为(卡拉马等，科学2811640-1645(1998))及在高脚十字迷宫(elevated plus maze)中的焦虑(阿瓜尔与布兰达，生理行为601183-1186(1996))。这些化合物并未改变在旋转轮(rotarod)设备上的运动表现及协调或在活动笼中的移动。物质P生物合成对投服已知抗焦虑及抗抑郁药回应而发生向下调节(布罗定等；神经胜肽26253-260(1994)；白山等；脑部研究73970-78(1996))。同样的，由中央投服NK1激动剂于天竺鼠中所诱发的发声回应可通过抗抑郁药例如，丙米嗪，及氟西汀以及L-733,060，一种NK1拮抗剂来拮抗。这些研究提供证据提及到以类似抗抑郁药及抗焦虑药的方式将中央NK1受体阻断可抑制心理压力(鲁尼亚克及卡拉莫，药理学通论趋势201-12(1999))，而无现有医药品的副作用。呕吐恶心与呕吐为最痛苦的肿瘤化学治疗的副作用。这些降低生活品质且可造成病人延迟或拒绝有潜力治愈的药物(克利斯等；临床肿瘤学期刊，31379-1384(1985))。呕吐的发生率，强度及型式由不同的因素例如，化学治疗药剂，剂量及给药途径来决定。典型的，早期或急性呕吐是在化学治疗给药后第一个4小时开始，于4小时与10小时间达到高峰，且于12至24小时减本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：F·E·詹森斯，F·M·索门，B·C·A·G·德贝克，J·E·利奈茨，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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