新颖的取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新颖取代的１Ｈ－吡咯并［２，３－ｂ］吡啶及其制备方法，并涉及其中间体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖取代的1H-吡咯并吡啶及其制备方法，并涉及其中间体。
技术介绍
1H-吡咯并吡啶是制备药物活性成分的重要中间体(参照，WO-A2004/009602或WO-A 2004/039796)。此外，取代的1H-吡咯并吡啶和相关化合物本身可具有药物活性并可用作药物组合物中的活性成分(参照，WO-A03/0082289、WO-A 2004/016609和WO-A 2004/009601)。例如，WO-A 2004/016609描述取代的1H-吡咯并吡啶作为激酶Itk抑制剂的用途，WO-A 2004/009601描述含1H-吡咯并吡啶片段的活性成分作为生长受体的酪氨酸激酶活性抑制剂的用途，这就是它们适合用作抗癌药物的原因，WO-A 03/082289描述使用取代的1H-吡咯并吡啶治疗由于其抗病毒作用的HIV和AIDS的可能性。由于1H-吡咯并吡啶或含1H-吡咯并吡啶单元化合物的各种潜在作用，仍然需要适合例如制备治疗其它疾病的活性药物成分或本身作为活性成分的这种取代的1H-吡咯并吡啶，或在溶解性、效力或药物动力学方面优于已知化合物的取代1H-吡咯并吡啶。
技术实现思路
本专利技术目的是发现这种新颖取代的1H-吡咯并吡啶。通过制备通式(I)的本专利技术化合物达到这一目的。迄今，先有技术中未描述这些化合物。具体实施例方式因此，本专利技术提供通式(I)的化合物 式中，R1是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy、三-C1-C18烷基甲硅烷基，对芳族化合物还是合适的NH保护基，其中，Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R2和R3各自独立地是H、Cl、F、Br、NO2、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18氟烷基(较好是C1-C6氟烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C1-C18氟烷氧基(较好是C1-C6氟烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情况下，R3通过C5-C18芳基烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少2个碳原子，和X是C1-C18氟烷基，较好是C1-C6氟烷基。本专利技术还提供了通式(I)化合物的盐。在对R1可能的芳族化合物中，合适的NH保护基对本领域技术人员而言是已知的，例如从Greene T.W.，Wuts P.G.W.的《有机合成的保护基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)；John Wiley & Sons，Inc.1999，“咪唑、吡唑、吲哚和其它芳香杂环的保护作用”(Protection for Imidazoles，Pyrazoles，Indolesand other aromatic heterocycles)，615-631页获知。上面列出的对R1的合适基团的例子包括如下在本
技术实现思路
中，-C(O)ORx或-C(O)NRxRY可以是例如氨基甲酸酯或氧羰基(oxycarbonyl)，例如任选取代的C1-C18烷氧基羰基、三-C1-C18烷基甲硅烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基，具体是2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、金刚烷氧基羰基；-SO2Rx或-SO2NRxRy可以是例如任选取代的N，N-二-C1-C18烷基磺酰基、C4-C24芳基磺酰基，具体是邻-、间-、对-甲苯磺酰基、苯基磺酰基、对甲氧基苯基磺酰基、均三甲苯磺酰基、N，N-二甲基磺酰基；任选取代的C1-C18烷基或C4-C24芳基可以是例如乙烯基、2-氯乙基、1-乙氧基乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基和烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3-甲氧基-或3，5-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、2，4-二硝基苯基、苯甲酰甲基、三苯基甲基；任选取代的三-C1-C18烷基甲硅烷基可以是例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；任选取代的C1-C18烷基还可以是例如二甲基氨基乙基；任选取代的C3-C6环烷基可以是例如2-四氧吡喃基；任选取代的C1-C18烷氧基可以是例如甲氧基甲基、二乙氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基；任选取代的C3-C6环烷氧基、苄氧基甲基和任选取代的C1-C18烷基酰胺、C4-C24芳基酰胺或C5-C18芳烷基酰胺可以是例如羟基羰基、甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、二氯甲基羰基、叔丁基羰基、二苯基硫代膦基。上面所列出的基团用于以例子的方式说明，并不被认为是排他的。本专利技术较好地提供了通式(I)的化合物，式中R1是H、-SO2Rx、-SO2RxRy、-C(O)ORx或-C(O)ORxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，R1较好是H、邻-、间-、对-甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。在优选的实施方式中，R1是-SO2Rx或C(O)ORx，其中Rx是任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，较好是对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。本专利技术较好地还提供了通式(I)的化合物，式中R2是H、C1-C6烷基、C6-C24芳基或C5-C18芳烷基。本专利技术较好还提供了通式(I)的化合物，式中R3是H、Cl、F、Br、NO2、CN、甲酰基或保护的甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C6-C24芳基、C5-C18芳烷基、C6-C18芳基烷氧基，优选H或Cl。本专利技术较好还提供了通式(I)的化合物，式中X是C1-C6氟烷基，优选CF2、CF2CF3或CF(CF3)2，更优选CF3。包含一种或多种上面列举的通式(I)的化合物的混合物也形成本专利技术目的的一部分。根据R1、R2或R3的定义，通式(I)的化合物可以对映体或非对映体的形式出现。本专利技术包括所有的对映体、非对映体、外消旋体，任何摩尔比例的对映体或非对映体的混合物。此外，根据R1、R2或R3的定义，通式(I)的化合物可以有不同的互变异构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物及其盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中，　　　　Ｒ↑［１］是Ｈ或任选取代的直链、支链或环的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［２４］芳基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳氧基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳基烷氧基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｘ］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｘ］或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］或三－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基甲硅烷基，　　　　其中，Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］各自独立地是Ｈ或任选取代的直链、支链或环的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［２４］芳基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳氧基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳基烷氧基，　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地是Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ↓［２］、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、Ｃ（Ｓ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、任选取代的直链、支链或环的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氟烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［２４］芳基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳烷基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳基烷氧基，在Ｒ↑［３］是Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳烷基情况下，Ｒ↑［３］通过Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳基烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１８］芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少２个碳原子，和　　　　Ｘ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氟烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W艾本贝克，PS菲格罗亚，H希洛克，
申请(专利权)人：兰克塞斯德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]