通过抑制JNK治疗或预防炎性或代谢性病症的方法技术

本发明专利技术广泛涉及治疗或预防ＪＮＫ抑制敏感性病症例如代谢性病症的方法，这类方法包括给予有需要的患者有效量的具有以上结构（Ⅰ）的苯胺基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］至Ｒ↓［６］定义同本文说明书。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2003年3月24日提交的美国申请号10/395,811的权益，美国申请号10/395,811是2001年12月4日提交的美国申请号10/004,645的部分继续，美国申请号10/004,645要求于2000年12月6日提交的美国临时申请号60/251,904的权益，各申请通过引用整体结合到本文中。1.专利
本专利技术广泛涉及具有多种适应征功效包括Jun N-端激酶抑制剂活性的苯胺基嘧啶及其衍生物、有关组合物和方法。2.专利技术背景通过使细胞暴露于环境压力中或通过用促炎细胞因子处理细胞来激活Jun N-端激酶(JNK)途径。JNK途径的靶包括转录因子c-jun和ATF-2(Whitmarsh A.J.和Davis R.J..J.Mol.Med.74589-607，1996)。这些转录因子是碱性亮氨酸拉链(bZIP)组的成员，它们以同源-和杂源-二聚体复合物与多种基因启动子中的AP-1和AP-1-样部位结合(Karin M.，Liu Z.G.和Zandi E.Curr Opin Cell Biol 9240-246，1997)。JNK与c-jun和ATF-2的N-端区域结合，使每个转录因子的激活区域内的两个部位磷酸化(Hibi M.，Lin A.，Smeal T.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.72135-2148，1993；Mohit A.A.，Martin M.H.和Miller C.A.Neuron 1467-75，1995)。已确定三种JNK酶是不同基因的产物(Hibi等，同上；Mohit等，同上)。已鉴别十种不同的JNK同种型。这些代表三种不同基因的其它剪接形式JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2在人组织中广泛表达，而JNK3选择性地在脑、心脏和睾丸中表达(Dong，C.，Yang，D.，Wysk，M.，Whitmarsh，A.，Davis，R.，F1avell，R.Science 2701-4，1998)。另一方面，剪接基因转录本产生四种JNK1同种型、四种JNK2同种型和两种JNK3同种型。JNK1和JNK2在哺乳动物组织中广泛表达，而JNK3几乎只在脑中表达。通过JNK途径成分的特异性相互作用和通过使用选择性结合信号级联的多种成分的支架蛋白实现JNK信号选择。JIP-1(JNK-相互作用蛋白-1)与MAPK组件MLK→JNKK2→JNK12、JNK13结合。它不具备与其它多种MAPK级联酶结合的亲和力。可能存在用于其它MAPK信号级联的不同支架蛋白以保持底物专一性。JNKs通过在Thr-183和Tyr-185上双磷酸化激活。两种MAPKK水平酶JNKK1(又称为MKK-4)和JNKK2(MKK-7)可在细胞中介导激活JNK(Lin A.，Minden A.，Martinetto H.，Claret F.-Z.，Lange-CarterC.，Mercurio F.，Johnson G.L.和Karin M.Science 268286-289，1995；Tournier C.，Whitmarsh A.J.，Cavanagh J.，Barrett T.和Davis R.J.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 947337-7342，1997)。JNKK2特异性地使JNK磷酸化，而JNKK1也可磷酸化并活化p38。JNKK1和JNKK2均在哺乳动物组织中广泛表达。JNKK1和JNKK2通过MEKK-1、MEKK-2、MEKK-3和MLK-3 MAPKKK酶激活(Lange-Carter C.A.，Pleiman C.M.，Gardner A.M.，Blumer K.J.和Johnson G.L.Science 260315-319，1993；Yan M.，Dai J.C.，Deak J.C.，Kyriakis J.M.，Zon L.I.，Woodgett J.R.和Templeton D.J.Nature 372798-781，1994；Deacon，K.和Blank，J.，J.Biol.Chem.27416604-16610，1999；Teramoto，H.，Coso，O.，Miyata，H.，Igishi，T.，Miki，T.和Gutkind，S.，J.Biol.Chem.27127225-27228，1996)。MEKK-1和MEKK-2均在哺乳动物组织中广泛表达。已证明多种疾病中JNK途径被激活，提供将该途径作为发现药物的靶的理论基础。此外，分子遗传方法证实了该途径在几种疾病中所起的致病作用。例如，自身免疫性疾病和炎性疾病源自免疫系统的过度激活。激活的免疫细胞表达编码炎性分子包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘附分子和降解酶的多种基因。这些基因中的许多通过JNK途径调节，通过激活转录因子AP-1和ATF-2包括TNFα、IL-2、E-选择蛋白和基质金属蛋白酶例如胶原酶-1调节(Manning A.M.和Mecurio F.Exp.Opin.Invest.Drugs 6555-567，1997)。单核细胞、组织巨嗜细胞和组织肥大细胞是产生TNFα的关键来源。JNK途径在细菌脂多糖兴奋性巨嗜细胞，和在通过FceRII受体兴奋的肥大细胞中调节TNFα产生(Swantek J.L.，Cobb M.H.，Geppert T.D.Mol.Cell.Biol.176274-6282，1997；Ishizuka，T.，TeredaN.，Gerwins，P.，Hamelmann E.，Oshiba A.，Fanger G.R.，Johnson G.L.和Gelfland E.W.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 946358-6363，1997)。抑制JNK激活有效调节从这些细胞中分泌的TNFα。因此，JNK途径调节该关键促炎细胞因子的产生。Celltech Therapeutics Limited的国际公布号WO 98/18782公开了4-吡啶基-嘧啶化合物，按其描述这类化合物可用于预防和治疗免疫疾病、与肥大细胞或嗜酸细胞有关的变应性疾病、以及与不适当激活血小板有关的疾病。基质金属蛋白酶(MMPs)促进类风湿性关节炎中的软骨和骨侵蚀，和在其它自身免疫性疾病中促进全身性组织破坏。通过激活JNK途径和AP-1调节诱导MMPs表达，包括MMP-3和MMP-9、II型和IV型胶原酶(Gum，R.，Wang，H.，Lengyel，E.，Jurez，J.和Boyd，D.Oncogene 141481-1493，1997)。在用TNFα、IL-1或Fas配体激活的人类风湿滑膜细胞中，JNK途径被激活(Han Z.，Boyle D.L.，Aupperle K.R.，Bennett B.，Manning A.M.，Firestein G.S.J.Pharm.Exp.Therap.2911-7，1999；Okamoto K.，Fujisawa K.，Hasunuma T.，Kobata T.，Sumida T.和Nishioka K.Arth &Rheum 40919-92615，1997)。抑制JNK激活导致AP-1激活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗或预防代谢性病症的药物的方法：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］为任选被１至４个独立选自Ｒ↓［７］的取代基取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，并独立为氢或低级烷基；Ｒ↓［４］代表１至４个任选取代基，其中各取代基相同或不同，并独立选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相同或不同，并独立为－Ｒ↓［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＲ↓［１１］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＲ↓［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［ｃ］Ｒ↓［９］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；Ｒ↓［７］每次出现时，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［８］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［８］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［８］ＯＲ↓［９］、－ＳＯ↓［ｃ］Ｒ↓［８］、－ＳＯ↓［ｃ］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［ｃ］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８］Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］ＯＲ↓［９］、－ＮＲ↓［８］Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］Ｒ↓［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］或与苯基稠合的杂环；Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］相同或不同，且每次出现时独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；或Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］与它们连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；ａ和ｂ相同或不同，且每次出现时...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y萨托，SS巴沃特，
申请(专利权)人：信号药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]