一种化合物，包括具有式ⅠＡ的结构： ＊＊＊ ⅠＡ 或它的可以药用的盐，其中 Ｒ↑［１］选自Ｈ和ＯＨ； Ｒ↑［２］选自－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯＲ↑［４］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ６、－Ｃ（Ｘ）↓［ｎ］－ＣＯＲ↑［４］和Ｃ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］ＣＯＲ↑［４］， 其中 Ｘ是卤素； ｎ是１－２ Ｒ↑［４］选自Ｏ－烷基、ＮＨ↓［２］和ＯＨ；和 Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别选自Ｈ和ＣＯＯＲ↑［９］，其中，Ｒ↑［９］是取代过的或未取代过的烷基；和 Ｒ↑［３］选自Ｈ、ＯＨ和Ｒ↑［１０］，其中，Ｒ↑［１０］是ＮＨＲ↑［１１］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１２］， Ｒ↑［１１］是Ｒ↑［１３］ＣＯＯＨ， Ｒ↑［１２］是 ＊＊＊ 且Ｒ↑［１３］是烷基或芳基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的方法中的方法和化合物。还提供了用于不对称还原性氨基化中间体化合物(S)-氨基-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酸的方法，该中间体化合物被用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂。还提供了其他中间体化合物以及它们的生产方法。通过本专利技术的化合物和方法生产的二肽基肽酶IV抑制剂可用于治疗糖尿病及其并发症，高血糖症，X综合征，高胰岛素血症，肥胖和动脉粥样硬化和相关的疾病，以及免疫调节疾病和慢性炎性肠疾病。
技术介绍
二肽基肽酶IV是膜结合的非经典丝氨酸氨肽酶，它定位于多种组织中，包括，但不局限于，肠，肝脏，肺和肾脏。这种酶还定位于循环的T-淋巴细胞上，在这里，它被称作CD-26。二肽基肽酶IV负责内源肽GLP-1(7-36)和胰高血糖素的体内代谢切割，并且还在体外表现出针对诸如GHRH，NPY，GLP-2和VIP的其他肽的蛋白水解活性。GLP-1(7-36)是在小肠中通过对胰高血糖素原进行翻译后加工产生的、具有29个氨基酸的肽。这种肽具有多种体内作用。例如，GLP-1(7-36)能刺激胰岛素分泌，并且抑制胰高血糖素分泌。这种肽能刺激饱腹感，并且延缓胃排空。通过连续输注外源施用的GLP-1(7-36)业已被证实对糖尿病患者是有效的。不过，对于连续治疗用途来说，所述外源肽降解的太快了。业已开发出了二肽基肽酶IV的抑制剂，以便提高GLP-1(7，36)的内源水平。美国专利号6,395,767公开了基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂。用于化学合成所述抑制剂的方法公开于美国专利号6,395,767以及相关文献中。例如，参见Sagnard等Tet-Lett.1995363148-3152；Tverezovsky等Tetrahedron19975314773-14792；和Hanessian等Bioorg.Med.Chem.Lett.199882123-2128。公开于美国专利号6,395,767中的优选抑制剂是(1S，3S，5S)-2-癸-1基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)，正如在式M中所示出的 以及相应的游离碱，(1S，3S，5S)-2-癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-己烷-3-腈(M′)和它的一水合物(M″) 游离碱M′或它的一水合物M″。适合用于制备用来生产这种二肽基肽酶IV抑制剂的中间体的方法公开于EP 0 808 824 A2中。还可参见Imashiro和Kuroda，Tetrahedron Letters 2001421313-1315，Reetz等Chem.Int.Ed.Engl.19791872，Reetz和Heimbach，Chem.Ber.19831163702-3707，Reetz等Chem.Ber.19831163708-3724。本专利技术提供了用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的新生产方法和化合物。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供可用作生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的中间体的化合物。在一种实施方案中，本专利技术的中间体包括具有式IA的化合物 其中R1选自H和OH；R2选自-C(＝O)-COR4，-C(＝O)NR5R6，-C(X)n-COR4和-C-NR7R8COR4，其中X是卤素；n是1-2R4选自O-烷基，NH2和OH；和R5，R6，R7和R8分别选自H和COOR9，其中，R9是取代过的或未取代过的烷基；和R3选自H，OH和R10，其中，R10是NHR11C(＝O)R12，R11是R13COOH，R12是 且R13是烷基或芳基。可用作生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的中间体的本专利技术式IA的示例性优选化合物包括3-羟基-＜a-氧代三环癸烷-1-乙酸甲酯如式I所示， 3-羟基-＜a-氧代三环癸烷-1-乙酸，如式II所示， (＜aS)-＜a-氨基-3-羟基三环癸烷-1-乙酸，如式V所示， (＜aS)-＜a氨基]-3-羟基三环癸烷-1-乙酸，如式VI所示， (或它的DABCO盐VIA)，金刚烷-1-基-二氯-乙酸甲酯，如式VII所示， 二氯-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酸甲酯，如式VIII所示，和 二氯-(3-羟基-金刚烷-1-基-乙酸，如式IX所示 在另一种实施方案中，本专利技术的中间体包括化合物4，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二羧酸酯，如式III所示， 其中R1选自O-烷基，NH2和OH，和R2选自t-BOC和CBz；和(5S)-5-氨基羰基-4，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯，如式IV所示， 在优选实施方案中，所述化合物被用作生产二肽基肽酶IV抑制剂(1S，3S，5S)-2-癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)的中间体，如式M所示 或它的游离碱M′(如上文所述)，和它的一水合物M″ 本专利技术的另一个目的是提供用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的方法。在优选实施方案中，所生产的抑制剂是(1S，3S，5S)-2-癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)及其相应的游离碱，分别如式M和M′所示。所述抑制剂最终是通过偶联两种片段形成的，即，如式V所示的(＜aS)-＜a-氨基-3-羟基三环癸烷-1-乙酸， 和(1S，3S，5S)-2-氮杂二环己烷-3-甲酰胺酸式盐，如盐酸盐或甲磺酸盐(甲磺酰或MSA盐)，如在式J中所示出的 本文公开了根据被选择用作原材料的中间体化合物生产并且偶联所述片段的各种方法。例如，在本专利技术的一种实施方案中，提供了用如式II所示的3-羟基-＜a-氧代三环癸烷-1-乙酸生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的抑制剂的方法。在本专利技术的另一种实施方案中提供了用具有式V的(＜aS)-＜a-氨基-3-羟基三环癸烷-1-乙酸生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的抑制剂的方法。在本专利技术的另一种实施方案中，提供了用具有式VI的(＜aS)-＜a氨基]-3-羟基三环癸烷-1-乙酸生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的抑制剂的方法。在本专利技术的另一种实施方案中，提供了用具有式IV的(5S)-5-氨基羰基-4，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的抑制剂的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于合成可用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的抑制剂的中间体的方法。在本专利技术的一种实施方案中，提供了对3-羟基-＜a-氧代三环癸烷-1-乙酸(式II)进行不对称还原性氨基化作用或转氨基作用，以便形成(＜aS)-＜a-氨基-3-羟基三环癸烷-1-乙酸(式V)的方法。在本专利技术的另一种实施方案中，提供了用三环癸烷-1-乙酸(式N)化学合成(＜aS)-＜a-氨基-3-羟基三环癸烷-1-乙酸(式V)的方法。在本专利技术的另一种实施方案中，提供了用金刚烷-1-基-二氯-乙酸甲酯(式VII)，二氯-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酸甲酯(式VIII)和二氯-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酸(式IX)生产3-羟基-＜a-氧代三环癸烷-1-乙酸(式II)的方法。还提供了用于生产金刚烷-1-基-二氯-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·C·伍，D·B·布尔佐佐夫斯基，R·福克斯，J·D·小戈德弗里，R·L·汉森，S·V·科洛塔钦，J·A·小马祖洛，R·N·帕特尔，J·王，K·王，J·于，J·朱，D·R·马尼安，D·J·奥格里，L·G·哈曼，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。