制备手性氨氯地平盐的方法技术

本发明专利技术公开了无需分离手性游离碱，制备手性氨氯地平，即Ｓ（－）氨氯地平和Ｒ（＋）氨氯地平的药物可接受的盐的方法，其中所得产物具有９６－９９％的光学纯度。该方法包括用Ｌ（＋）或Ｄ（－）酒石酸拆分ＲＳ氨氯地平碱，随后通过将所分离的酒石酸盐与有机酸反应来获得与所用的酸相对应的９６－９９％ｅｅ的所述盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备手性氨氯地平盐的改进方法。更特别地，本专利技术涉及在二甲基亚砜的存在下，制备如下文所示的具有式(1)结构的S(-)氨氯地平和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平的药物可接受的盐，以及在无需分离游离碱的条件下，其直接转化为苯磺酸盐的方法，其中，R＝苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸、对甲苯磺酸。 式-1 式-2专利技术背景上述所有的S(-)氨氯地平盐中，S(-)苯磺酸氨氯地平(4-S)-2-{甲基}-4-(2-氯苯基)6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯苯磺酸盐作为有效的长效钙通道阻断剂具有商业重要性。据报道，R(+)氨氯地平是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂(参见PCT/EP-94/02697)。(R，S)氨氯地平及其盐是长效的钙通道阻断剂，并用于心血管病症的治疗。外消旋氨氯地平目前以苯磺酸盐的形式用于治疗高血压和心绞痛。在第EP 0089167号欧洲专利中公开了外消旋化合物的制备。氨氯地平是外消旋化合物，并在二氢吡啶环的4位具有手性中心。所述S(-)异构体具有钙通道阻断剂的活性，而R(+)异构体是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂。用于制备R和S对映异构体的现有技术是a)用旋光活性的2-甲氧基-2-苯基乙醇拆分氨氯地平叠氮酯(参见J.Med.Chem.29，1696，1986，欧洲申请第0331315A号)，或者b)用旋光活性的樟脑酸拆分氨氯地平碱(参见J.Med.Chem.35，3341，1992)，c)在有机溶剂DMSO中，分别用L(+)或D(-)酒石酸拆分RS氨氯地平碱(参见美国专利6,046,338(2000)PCT95/25722 1995)，d)用辛可尼定拆分氨氯地平的次末端叠氮酯前体(参见美国专利6,291,490(2001)，ChemPharm Bull.28(9)，2809-2812，1980)。在出版物中公开了S(-)苯磺酸氨氯地平的制备，(参见J.Chem.B.，693，1997，367-375)，随后在同时待审的专利申请第NF347/02号中详细描述并要求保护，该专利申请第NF347/02号涉及从S(-)氨氯地平中制备S(-)氨氯地平的药物可接受的盐的方法，例如苯磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、草酸盐和甲苯磺酸盐。现有技术的主要缺点在于1.使用诸如樟脑酸、2-甲氧基-2-苯基乙醇、辛可尼定的昂贵的拆分试剂。2.使用0.5摩尔的L(+)或D(-)酒石酸，增加了回收酒石酸的工作量。3.应用较少量的拆分试剂，使得所分离的拆分盐收率低。4.使用大量的溶剂(1∶10)。5.从所述盐中分离游离的手性碱，并用苯磺酸处理以获得苯磺酸盐。专利技术目的本专利技术的目的是提供了应用D或L酒石酸从外消旋氨氯地平中制备S(-)和R(+)苯磺酸氨氯地平、而无需分离游离的氨氯地平碱的方法。专利技术概述因此，本专利技术提供了制备氨氯地平的药物可接受的手性盐的改进方法，即具有式(1)结构的S(-)氨氯地平盐和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平盐。 式-1 式-2其中R选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸，其中无需游离碱的分离来制备光学纯度为96-99％的所述式1和式2的盐，该方法包括(a)在20-35℃的温度下，将有机溶剂中RS氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中L(+)或D(-)酒石酸反应16-24小时，以获得含有氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物；(b)分离并在20-40℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将得自步骤(a)的所述氨氯地平酒石酸盐与酸的水溶液进行反应；(c)将水加入到步骤(b)的反应混合物中，以获得所述式1或式2的盐，分离该式1或式2的盐并干燥以获得与步骤(2)中所用的酸相对应的96-99％ee的盐。本专利技术的实施方案中，步骤(a)中所用的溶剂为DMSO。本专利技术的另一实施方案中，RS氨氯地平碱对溶剂(DMSO)的浓度为0.16-0.40g/ml。本专利技术的另一实施方案中，所用的L(+)酒石酸或D(-)酒石酸为所述氨氯地平碱的0.25摩尔当量。本专利技术的另一实施方案中，得自步骤(a)的所述溶剂化物是包含S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物或R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物的沉淀。本专利技术的另一实施方案中，步骤(b)中用于盐形成的所述溶剂选自二甲基亚砜、异丙醇和乙醇。本专利技术的另一实施方案中，步骤(b)和(c)中累计使用的水与溶剂的比为5∶1-8∶1。本专利技术的另一实施方案中，步骤(b)中所用的酸选自苯磺酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。本专利技术的另一实施方案中，步骤(b)中氨氯地平酒石酸盐与有机溶剂的比为1∶1-1∶5。本专利技术的另一实施方案中，所用的苯磺酸的摩尔当量为0.9-1。本专利技术的另一实施方案中，R(+)苯磺酸氨氯地平或S(-)苯磺酸氨氯地平的光学纯度从95％提高到99％。专利技术的详细说明本专利技术提供了包含具有式(1)结构的S(-)氨氯地平盐和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平盐的药物可接受的手性氨氯地平盐的制备方法。 式-1式-2在上述式1和式2中，R选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。无需分离游离碱，制备具有光学纯度为96-99％的所述式1和式2的盐。本专利技术所述方法包括(a)在20-35℃的温度下，将有机溶剂中RS氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中L(+)或D(-)酒石酸的溶液反应16-24小时。(b)分离得自步骤(a)的所述酒石酸盐，并在20-40℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将所述盐与酸的水溶液反应。(c)向得自步骤(b)的所述反应混合物中加水以获得所述盐，分离该盐并干燥，获得与步骤(b)中所用的酸相对应的具有96-99％ee的盐。步骤(a)中所用的溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)，并且所述RS氨氯地平碱对溶剂(DMSO)的浓度为0.16-0.40g/ml。步骤(a)中所用的L(+)酒石酸或D(-)酒石酸为该碱的0.25摩尔当量。优选地经沉淀获得所述酒石酸盐，并且所沉淀的溶剂化物为S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物或R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。在步骤(b)中用于盐形成的溶剂选自二甲基亚砜、异丙醇或乙醇。步骤(b)中用于盐形成的氨氯地平盐与有机溶剂的比为1∶1-1∶5。在步骤(b)和步骤(c)中，累计使用的水与溶剂的比为5∶1-8∶1。步骤(b)中所用的酸选自苯磺酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。所用的苯磺酸的摩尔当量为0.9-1。R(+)苯磺酸氨氯地平或S(-)苯磺酸氨氯地平的光学纯度从95％提高到99％。本专利技术的独特之处在于，以良好的收率(87-92％)、产生具有高对映体纯度的、符合药物组合物，即片剂制备的品质要求的S(-)氨氯地平或R(+)氨氯地平盐。R，S氨氯地平的拆分过程和苯磺酸盐形成过程如下所示 在此通过参考以下实施例来描述本专利技术的方法，该描述只是对本专利技术的解释说明而不应以任何方式理解为对本专利技术范围的限制。应用手性HPLC柱测定光学纯度(对映体过量e.e.)手性Chrompak15cm，波导耦合正交场放大管(ultron)。流动相使用pH 6.9的磷酸氢二钠缓冲液∶乙腈(80∶20)，流速为1ml/min，在360nm时Rt-R＝6.1min.，S＝7.3min。实施例1从RS氨氯地平制备R(+)氨氯地平半L本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备氨氯地平的药物可接受的手性盐的方法，即具有式（１）结构的Ｓ（－）氨氯地平盐和具有式（２）结构的Ｒ（＋）氨氯地平盐，＊＊＊其中Ｒ选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸，其中制备所述式１和式２的盐无需分离游离碱，所述式 １和式２的盐具有９６％至９９％的光学纯度，所述方法包括：（ａ）在２０－３５℃的温度下，将有机溶剂中ＲＳ氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中Ｌ（＋）或Ｄ（－）酒石酸的溶液反应１６－２４小时，以获得包含氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物；（ｂ） 分离并在２０－４０℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将步骤（ａ）中获得的所述氨氯地平酒石酸盐与酸的水溶液反应；（ｃ）将水加入到步骤（ｂ）的所述反应混合物中以获得所述式１和式２的盐，分离所述式１和和２的盐并干燥，获得与步骤（２）中使 用的所述酸相对应的９６－９９％ｅｅ的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗希尼拉梅什乔希，拉梅什安娜乔希，尼勒什巴普罗卡拉达，穆昆凯沙夫古扎尔，
申请(专利权)人：科学与工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]