制备S-(-)-氨氯地平的方法技术

本发明专利技术涉及一个以四氢呋喃为溶剂，以Ｄ－酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备Ｓ－（－）－氨氯地平的经济有效的方法。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯 地平制备S-(-)-氨氯地平的经济有效的方法。 专利技术背景消旋氨氯地平及其盐是长效钙离子通道阻断剂，可用于治疗心绞痛、高血 压及充血性心力衰竭。氨氯地平分子结构中有一个手性碳，消旋氨氯地平由数 量相等的两个对映体即S-(-)-氨氯地平及R-(+)-氨氯地平组成。Arrowsmith J.Med.Che扱(1986) 29， 1696-1702研究说明消旋氨氯地平的钙离子通道阻断作 用主要由S-(-)-氨氯地平产生，Ymmg.J.W，W093/10779专利表明单独使用 S-(-)-氨氯地平治疗心绞痛、高血压可以减少由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。目前，S-(-)-氨氯地平的制备主要是采用拆分消旋氨氯地平的方法。例如辉 瑞专利W095/25722和S印racor专利W003/035623,两者均釆用D或L-酒石酸为 拆分剂，前者采用二甲基亚砜为溶剂，后者采用中N，N—二甲基乙酰胺为溶剂， 两方法产率及对映体纯度很高。但两者采用溶剂沸点都高，N，N—二甲基乙酰胺 的沸点164-166°C, 二甲基亚砜的沸点189'C，都不易回收，大规模生产S-(-)-氨氯地平，易造成环境污染。N，N—二甲基乙酰胺属二类溶剂，毒性较大。本专利技术采用四氢呋喃为溶剂，其沸点66i:，沸点低，易回收，环境污染小， 适合大规模生产S-(-)-氨氯地平。
技术实现思路
本专利技术提供了由消旋氨氯地平与D-酒石酸在含有足够量四氢呋喃的有机溶 剂中反应，产生S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀，经过滤，得溶剂 化物沉淀，将此溶剂化物沉淀用甲醇重结晶，再加入二氯甲烷于此溶剂化物中， 用氢氧化钠溶液中和，分离，水洗涤二氯甲烷层，分离，用适量无水碳酸钠干 燥，蒸除二氯甲垸，加入正己烷搅拌结晶，过滤，干燥，既得S-(-)-氨氯地平。进行拆分所优选的溶剂是四氢呋喃，及存在一种或多种助溶剂的四氢呋喃 溶液。助溶剂选用水、酮、醇、醚、酯、氯代烃及烃。常用的助溶剂为水、丙酮、甲基乙基酮、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲垸、正己烷、甲苯。每摩尔氨氯地平可使用0. 25至1. 0摩尔的D-酒石酸，优选使用约0. 5摩尔 的D-酒石酸。分离沉淀物可通过过滤、离心或倾析的本领域熟知方法，在实验中，此歩 分离操作根据需要可重复多次。溶剂化物沉淀的重结晶溶剂是醇类，例如甲醇，乙醇。 溶剂化物沉淀可用氢氧化钠溶液进一步处理得到S-(-)-氨氯地平。 四氢呋喃中存在的助溶剂的最大量可随所用特定助溶剂变化，本领域技术人员可容易地确定得到S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐溶剂化物沉淀所需的合适的 用量。反应时间3分钟到5小时，约10分钟为宜，反应时间过长，R-(+)-氨氯地 平D-酒石酸溶剂化物析出，影响产品质量。反应温度0-5(TC， 13-16"C为宜，反应温度过高，R-(+)_氨氯地平D-酒石 酸溶剂化物析出，影响产品质量。此方法在有或没有助溶剂的四氢呋喃中，使用D-酒石酸拆分消旋氨氯地平 制备S-(-)-氨氯地平。 。 。拆分溶剂也可采用四氢呋喃衍生物--"C"的有机溶剂，。b中的R代表烷 基。上述烷基是指1 4个碳原子的直链或支链垸基，如甲基、乙基等。具体实施方式本专利技术可以参考以下的实施例易于理解，但以下的实施例并不是限制本专利技术的范围。通过手性HPLC测定样品的光学纯度。检測条件如下手性柱Ultron ES-0VM，卵类粘蛋白一15cm;流速lmL/min;检测波长360nm:流动相一磷酸氢二 钠缓冲液(20nM，pH7):乙腈为80:20。样品溶解于乙腈水为50:50的溶液中， 浓度为0. lmg/ffll。 实施例iS-(-)-氨氯地平的制备将10克(R， S)-氨氯地平(0,0244摩尔)溶于40al四氢呋喃中，加入 溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0,0122摩尔)的80鹏1四氢呋喃溶液，在13-16 -C反应约10分钟析出固体，过滤，用少量四氢呋喃洗涤，在50'C真空干燥过夜，所得固体溶剂化物用甲醇重结晶，得固体溶剂化物4. 1 g。将4g上述溶剂化物加入40趣1 二氯甲烷，滴加15ffll 2N氢氧化钠溶液，搅 拌30分钟，分离后，二氯甲烷层用水洗涤两次(40nil/次)，分离，二氯甲烷层 用适量无水碳酸钠干燥过夜，过滤，蒸除二氯甲烷，加入正己烷搅拌结晶，过 滤后的固体在5(TC真空干燥过夜得白色固体S-(-)-氨氯地平2.7g(理论收率 54%)m.p. 107-ll(TC， ,+31. 7° (C二l，甲醇)，光学纯度98. 0% (通过手性 HPLC测定对映体过量百分数)。 实施例2将10克(R， S)-氨氯地平(0.0244摩尔)溶于40ffll四氢呋喃中，加入 溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0.0122摩尔)的约2 ml水和80ml四氢呋喃溶 液，其它操作同实施例1。得白色固体S-(-)-氨氯地平2.0g(理论收率 40%)m.p. 108_110°C， D2°+32.1° (Ol，甲醇)，光学纯度99.2% (通过手性 HPLC测定对映体过量百分数)。实施例3溶剂四氢呋喃用混合溶剂代替，助溶剂的含量用V *%表示，它的值为V / (V助+V隨^i)。实验采用实施例2的方法，制备出S-(-)-氨氯地平，实验结果 见下表-<table>table see original document page 5</column></row><table>实施例4实验同实施例1的方法，只是用2-甲基四氢呋喃代替四氢呋喃，制得白色固 体S-(-)-氨氯地平1. 1克(收率22%) m. p.画-108X:， D2。+31. 0° (Ol. 05， 甲醇)。权利要求1. 本专利是一个采用化学拆分的方法通过拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的方法，拆分剂是D-酒石酸，拆分溶剂是四氢呋喃，将消旋氨氯地平与D-酒石酸在含有足够量四氢呋喃的有机溶剂中反应，生成S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀。从而分离制备S-(-)-氨氯地平。2. 权利要求l所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃。3. 权利要求1所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃和水的混合溶剂。4. 权利要求1所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃和助溶剂的混合溶剂，助 溶剂的量足以产生S-(+氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀。5. 权利要求4所述的方法，其中助溶剂是水、酮类、醇类、酯类、醚类、氯代 烃类或碳氢化合物。6. 权利要求i所述的方法，其中拆分溶剂也可以是具有c!y^结构的有机溶剂，C^b中的R代表烷基。上述烷基是指1 4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基等。7. 权利要求l、 2、 3、 4、 5所述的方法，其中四氢呋喃/氨f[地平的摩尔比大于 或等于l。&权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7所述的方法，其中D-酒石酸的用量是每摩尔氨氯地平0.5摩尔。 9. S+)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-四氢呋喃-溶剂化物。全文摘要本专利技术涉及一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利是一个采用化学拆分的方法通过拆分消旋氨氯地平制备Ｓ－（－）－氨氯地平的方法，拆分剂是Ｄ－酒石酸，拆分溶剂是四氢呋喃，将消旋氨氯地平与Ｄ－酒石酸在含有足够量四氢呋喃的有机溶剂中反应，生成Ｓ－（－）－氨氯地平Ｄ－酒石酸盐的溶剂化物沉淀。从而分离制备Ｓ－（－）－氨氯地平。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟南平，王慧丽，
申请(专利权)人：钟南平，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]