本发明专利技术涉及制备抗叶酸剂Ｎ－（４－［２－（２－氨基－４（３Ｈ）－氧－７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－５－基）乙基］苯甲酰基－Ｌ－谷氨酸及其中间体Ｎ－（４－［２－（２－氨基－４（３Ｈ）－氧－７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－５－基）乙基］苯甲酰基－Ｌ－谷氨酸二苄酯及其可作药用的盐的的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成有机化学，特别是本专利技术涉及制备用于合成有价值的叶酸拮抗剂及其中间体的方法。
技术介绍
下式I化合物作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US 4,996,206、US 5,028,608、US 5,034,493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN 1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5,254,687、US 6,013,828，在众多制备式I化合物的方法中，最后均是将式I化合物的双乙酯用氢氧化钠水解制得，由于氢氧化钠可能水解式I化合物中的酰胺而影响成品的纯度。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足指出，本专利技术的目的在于提供抗叶酸剂N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸及其中间体N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯及其可作药用的盐的的制备方法，特别是一种制备以下式I表示的化合物或其可作药用的盐的方法， 其中，标有*的碳原子的构型是S型，该方法包括使下式表示的化合物在金属催化剂存在催化氢化， 其中式II中R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。在上述的方法，其中R、R1为H，所述的金属催化剂为钯。本专利技术的另一目的在于还提供一种制备以下式II表示的化合物或其可作药用的盐的方法 其中式II中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，该方法包括将下式III表示的化合物 与下式IV表示的化合物缩合，其中式IV中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基， 或将下式V表示的化合物环合，式V中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。 换言之，本专利技术采用下式II化合物为原料，经催化氢化制得式I化合物，其产物纯度高，无需重结晶。 式II化合物的制备，本专利技术采用将下式III化合物与L-谷氨酸二 苄酯缩合或将下式V化合物环合制得。 具体实施方式实施例1N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯将4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸10克(33.6mmol)和100ml二甲基甲酰胺投入250ml三颈瓶中，搅拌，冷至5℃，加入N-甲基吗啉10ml(91mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基三嗪7.5克(42.7mmo1)，于5～10℃搅拌1小时，加入L-谷氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐20克(40.2mmol)，于25℃搅拌2小时，倒入500m1分液漏斗中，加入二氯甲烷100ml、水100ml，摇匀，分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂至尽，加入乙酸乙酯50ml搅拌，过滤，依次用乙酸乙酯，水洗，烘干，得类白色固体15克，收率73.5％。1HNMR(400MHz DMSO d6)δ10.98(brs，1H) 10.09(brs，1H)8.62(d，1H) 7.77(d，2H)7.33(m，10H) 7.29(d，2H)6.30(s，1H) 5.95(s，2H)5.15(s，2H)5.12(s，2H)4.54(m，1H) 2.99(m，2H)2.88(m，2H)2.51(m，2H)2.17(m，1H) 2.07(m，1H)实施例2N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯将N-{丁基}苯甲酰-L-谷氨酸二苄酯10克(15.2mmol)、2N氢氧化钠50ml(100mmol)投入100ml反应瓶中，室温搅拌2小时，将反应液于0℃滴加到100ml 4N硫酸中，滴毕，于0℃搅拌2小时，用二氯甲烷60ml×2提取，合并，水60ml洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯30ml搅拌，过滤，乙酸乙酯洗，烘干得白色固体7克，收率75.9％。实施例3N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸于500ml反应瓶中投入N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯5克(8.2mmol)、甲醇100ml，四氢呋喃200ml，搅拌使溶解，加入10％Pd/C 1克，于室温常压氢化3小时，过滤，50ml四氢呋喃洗，减压蒸除溶剂，得标题化合物。实施例4N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二钠盐将实施例2所得的N-(4-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸溶于16.5ml 1N氢氧化钠和10ml水中，过滤，冻干得白色固体3.8克。1HNMR(400MHz，D2O) 7.58(d，2H) 7.14(d，2H)6.28(s，1H) 4.23(m，1H) 2.83(m，4H) 2.20(m，2H)2.08(m，1H) 1.92(m，1H)权利要求1.一种制备以下式I表示的化合物或其可作药用的盐的方法， 其中，标有*的碳原子的构型是S型，该方法包括使下式表示的化合物在金属催化剂存在催化氢化， 其中式II中R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。2.根据权利要求1的方法，其中R、R1为H，所述的金属催化剂为钯。3.一种制备以下式II表示的化合物或其可作药用的盐的方法 其中式II中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，该方法包括将下式III表示的化合物 与下式IV表示的化合物缩合，其中式IV中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基， 或将下式V表示的化合物环合，式V中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。全文摘要本专利技术涉及制备抗叶酸剂N－(4－嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基－L－谷氨酸及其中间体N－(4－嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基－L－谷氨酸二苄酯及其可作药用的盐的的方法。文档编号C07D239/00GK1880316SQ20051007842公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月15日 优先权日2005年6月15日专利技术者岑均达, 吕爱峰 申请人:江苏豪森药业股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备以下式Ⅰ表示的化合物或其可作药用的盐的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其中，标有＊的碳原子的构型是Ｓ型， 该方法包括使下式表示的化合物在金属催化剂存在催化氢化， ＊＊＊ Ⅱ 其中式Ⅱ中Ｒ、Ｒ↓［１］是氢或卤素或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，吕爱峰，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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