MDM2及P53间相互作用的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物，其作为ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用的抑制剂的用途以及包含该式（Ⅰ）化合物的药物组合物，其中ｎ，ｍ，ｐ，ｓ，ｔ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｘ，Ｙ，Ｑ及Ｚ具有所定义的意义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作MDM2和p53间相互作用抑制剂的化合物及包含该化合物的组合物。另外，本专利技术提供制备所公开的抑制剂的方法、包含其组合物及使用其方法，例如作为药物。p53为肿瘤抑制蛋白质，其在调节介于细胞增殖和细胞生长停止/凋亡之间的平衡方面扮演重要的角色。在正常情况下，p53的半衰期很短，因此在细胞中p53的浓度很低。然而，在响应细胞DNA伤害或细胞应力(例如致癌基因活化、染色体端粒侵蚀、缺氧)时，p53的浓度增加。此种p53浓度增加导致许多基因的转录活化，此驱动细胞生长停止或进入凋亡过程。因此，p53的一个重要功能是避免受损细胞未受控制的增殖，并因此保护有机体免于癌症的发展。MDM2是一种p53功能的关键负向调节剂。其通过结合至p53的氨基终端转活化区而形成一种负向自动调节回路，并且因此MDM2同时抑制p53得到活化转录能力并以p53为目标进行蛋白质降解。在一般情况下，此调节回路负责维持p53的低浓度。然而，在具有野生型p53的肿瘤中，活性p53的平衡浓度可通过拮抗MDM2和p53间的相互作用而增加。此将导致在这种肿瘤细胞中p53-媒介的前凋亡和抗增殖效果的恢复。MDM2为一种细胞原癌基因。MDM2的过量表达已在癌症区中被观察到。MDM2在各种肿瘤中被过量表达是因为基因扩增或增加的转录或转译所致。MDM2扩增促进肿瘤发生的机制至少部分与其和p53的相互作用有关。在过量表达MDM2的细胞中，p53的保护功能受阻，因此细胞无法通过增加p53浓度而响应DNA伤害或细胞应力，导致细胞生长停止和/或凋亡。因此，在DNA伤害和/或细胞应力之后，过量表达MDM2的细胞自由地持续增殖并采取肿瘤发生显型。在这些情况下，p53和MDM2的相互作用的瓦解将释放p53并因此使生长停止和/或凋亡的正常信号发生作用。MDM2除了抑制p53的外，也可有不同功能，例如，现已证实，MDM2直接与pRb-调节的转录因子E2F1/DP1相互作用。此相互作用对MDM2的非p53依赖性致癌基因的活性很重要。E2F1区显示对MDM2-结合的p53区有显著的类似性。因为MDM2与p53和E2F1的相互作用均位于MDM2的相同结合部位，可预期MDM2/p53拮抗剂将不仅活化细胞的p53，而且也调整E2F1的活性，其在肿瘤细胞中通常是不受调节的。同样近来所使用的DNA伤害剂(化学疗法及放射性疗法)的治疗效力可能经由MDM2对p53的负向调节而受到限制。因此，如果p53的MDM2回馈抑制受阻，则功能性p53浓度的增加将通过恢复导致凋亡的野生型p53的功能和/或逆转与p53相关的药物抗性来增加此种药剂的治疗效力。经证实组合MDM2抑制和体内DNA-伤害治疗可导致协同的抗肿瘤效果(Vousden K.H.，Cell，第103卷，691-694，2000)。因此，MDM2和p53的相互作用的瓦解提供一种以野生型p53治疗性干预肿瘤的方法，甚至在缺乏功能性p53的肿瘤细胞中显示抗增殖效果，且另外可使发生肿瘤的细胞对化学治疗及放射性治疗敏感。
技术介绍
JP11130750，公开于1999年5月18日，特别描述了取代的苯基氨基羰基吲哚基衍生物作为5-HT受体拮抗剂。EP1129074，公开于2000年5月18日，描述了邻氨基苯甲酸酰胺类作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂，且可用于治疗血管生成障碍。EP1317443，公开于2002年3月21日，公开了三环的叔胺衍生物，可用作趋化因子受体CXCR4或CCR5调节剂，用于治疗人类免疫缺陷病毒及猫免疫缺陷病毒。EP1379329，公开于2002年10月10日，公开了N-(2-芳基乙基)苄胺作为5-HT6受体的拮抗剂。更具体地公开了以下物质6-氯-N-甲基]-1H-吲哚-3-乙胺， N-甲基]-1H-吲哚-3-乙胺，及 5-甲氧基-N-甲基]-1H-吲哚-3-乙胺。 WO00/15357，公开于2000年3月23日，提供了哌嗪-4-苯基衍生物作为MDM2和p53间相互作用的抑制剂。EP1137418，公开于2000年6月8日，提供了三环化合物，用于恢复p53家族蛋白质的构形稳定性。WO03/041715，公开于2003年5月22日，描述了取代的1，4-苯并二氮杂_及其作为MDM2-p53相互作用抑制剂的用途。WO03/51359，公开于2003年6月26日，提供了顺式-2，4，5-三苯基-咪唑酮，其抑制MDM2蛋白质与类p53肽的相互作用且具有抗增殖活性。WO04/05278，公开于2004年1月15日，公开了双芳基磺酰胺化合物，其结合MDM2且可用于治疗癌症。仍持续需要抑制MDM2和p53间相互作用的有效且强力的小分子。本专利技术的化合物在结构、其药理活性和/或药理效力上不同于现有技术。专利技术描述本专利技术提供抑制MDM2和p53间相互作用的化合物、组合物及方法，用以治疗癌症。另外，本专利技术的化合物及组合物可用于提高化学疗法及放射性疗法的效果。本专利技术涉及式(I)的化合物。一种式(I)的化合物， 其N-氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中m为0、1或2，且当m为0时，意指直接键；n为0、1、2或3，且当n为0时，意指直接键；p为0或1，且当p为0时，意指直接键；s为0或1，且当s为0时，意指直接键t为0或1，且当t为0时，意指直接键；X为C(＝O)或CHR8；其中R8为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-C(＝O)-NR17R18、羟基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基C1-6烷氧基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、哌啶基羰基、C1-6烷氧基羰基、被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C1-6烷基；被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C3-7环烷基；被羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基取代的哌嗪羰基；被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基；或被一个或两个选自羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羟基)C1-6烷基或C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基的取代基所取代的哌啶基羰基；R17及R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)或羟基C1-6烷基(芳基C1-6烷基)； 为-CR9＝C＜且虚线为一个键，-C(＝O)-CH＜，-C(＝O)-N＜， -CHR9-CH＜或-CHR9-N＜；其中每个R9独立地为氢或C1-6烷基；R1为氢、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基或被一个或两个独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基及C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基的取代基所取代的C1-12烷基；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、苯硫基、羟基C1-6烷基羰基、被选自氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C1-6烷基；或被选自氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C3-7环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）其Ｎ－氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中：ｍ为０、１或２，且当ｍ为０时，意指直接键；ｎ为０、１、２或３，且当ｎ为０时，意指直接键；ｐ为０或１，且当ｐ为０ 时，意指直接键；ｓ为０或１，且当ｓ为０时，意指直接键；ｔ为０或１，且当ｔ为０时，意指直接键；Ｘ为Ｃ（＝Ｏ）或ＣＨＲ↑［８］；其中Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［ １７］Ｒ↑［１８］、羟基羰基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、哌啶基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的Ｃ↓［１－６］烷基；被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；被羟基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基取代的哌嗪羰基；被羟基Ｃ↓［１－６］烷基取代的吡咯烷基；或被一个或两个选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基（二羟基）Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基的取代基所取代的哌啶基羰基；Ｒ↑［１７］及Ｒ↑［１８］各自独立地选自氢、Ｃ ↓［１－６］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基（Ｃ↓［１－６］烷基）或羟基Ｃ↓［１－６］烷基（芳基Ｃ↓［１－６］烷基）；－Ｑ＊为－ＣＲ↑［９］＝Ｃ＜且虚线为一个键，－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＜，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＜，－ＣＨＲ↑［９］－ＣＨ＜或－ＣＨＲ↑［９］－Ｎ＜；其中每个Ｒ↑［９］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１］为氢、芳基 、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－１２］烷基或被一个或两个独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Ｃ↓［１－６］烷基哌嗪基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基哌嗪基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基哌嗪基、Ｃ↓［３－７］环烷基哌嗪基及Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基哌嗪基的取代基所...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JFA拉克兰佩，C迈耶，YAE里格尼，ICF克索卡，L范希杰菲特，J阿茨，B肖恩特杰斯，CG沃穆思，B吉思伦，JM康特里拉斯，M朱伯特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]