本发明专利技术提供了一种灵芝酸作为p53-MDM2相互作用抑制剂的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。本发明专利技术还提供了上述的灵芝酸在制备用于治疗由p53介导的诱导肿瘤细胞凋亡的药物的用途。本发明专利技术还提供了一种组合物，包括有效量的灵芝酸和药学上可接受的载体。本发明专利技术还提供了上述的组合物在制备用于治疗由p53介导的诱导肿瘤细胞凋亡的药物的用途，体外研究表明灵芝酸能显著地抑制人恶性肺癌肿瘤细胞中MDM2活性，抑制P53蛋白降解的功能，可以用于抑制泛素化作用介导的蛋白降解，促进含有p53的肿瘤细胞凋亡。
【技术实现步骤摘要】
灵芝酸作为P53-MDM2相互作用抑制剂的用途
: 本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及灵芝酸，特别是灵芝酸作为P53-MDM2相互作用抑制剂的用途。
技术介绍
: 随着生活方式、环境条件及人口老龄化等影响肿瘤发生发展因素的改变，自20世纪70年代以来，我国肿瘤发生率呈明显上升趋势，现已成为城、乡居民的首要死因。肿瘤的共同特性是由于正常细胞凋亡系统的缺陷导致细胞凋亡失调，具有无限增生的能力(Carcinogenesis，21:485，2000)。因此，直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面起着中心作用的靶向负调节剂代表了新抗癌药物设计的一种很有前景的治疗策略。灵芝(Ganoderma Iucidum)是一种传统的药用真菌，《中华人民共和国药典》收录了灵芝作为法定中药材，2001年灵芝被列入《可用于保健食品的真菌菌种名单》。灵芝具有抗肿瘤、免疫调节等作用。三萜类化合物是灵芝类的主要化学成分之一，自1982年T Kubota(Helv.Chim.Acta, 65(2)，611-619，1982)等人首次分离得到该类化合物以后，迄今为止已分离得到 140 多种同类化合物。自 Toth O (Tetrahedron Letter, 24: 1081-1084,1983)等报道灵芝三萜类化合物的抗癌活性以来，多种灵芝酸被证实具有抑制肿瘤增殖和转移功倉泛。 有关灵芝抗肿瘤的专利和文献，主要是灵芝子实体或孢子粉和其他药物配伍及灵芝酸单体，用于抑制癌症的体内体外实验研究:专利CN1483423报道了一种治疗恶性肿瘤的中药制剂及其制备方法，该中药制剂是以半枝莲、灵芝、鸡血藤、生地、枸杞子等为主要原料，对各种肿瘤皆有很好的疗效。专利CN 1480208报道了一种用于放化疗减毒增效的药物组合物及其制备方法，这种药物由黄芪、枸杞、灵芝按重量配比制成。专利CN 1421227报道了包含灵芝的用于治疗与预防辐射线损伤的药物。专利CN 1286119报道了一种灵芝保健品及其制备方法，灵芝酸纯度为15%，对肿瘤的抑制率达30%上。CN 1709264公开了灵芝酸T和灵芝酸Me在肿瘤生长或增殖抑制剂中的应用。文献报道:灵芝酸T体外诱导肿瘤细胞凋亡的途径是依赖于线粒体的内源性凋亡途径(Life sciences, (80): 205-211，2006)。近年来，关于蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的研究已经成为药物化学家关注的热点，P53-HDM2 (MDM2的人源同源分子)的相互作用已成为近年肿瘤药物研究的一个主要领域，抑制HDM2与p53相互作用无疑为新药研究提供了一个很好的作用点。肿瘤抑制基因p53是一个转录激活因子，它可以调控细胞生长，当细胞中DNA受到损伤时，P53会上调有关基因进行DNA修复，使受损细胞处于细胞周期Gl的停滞状态，并诱导过度受损细胞进行凋亡，从而避免发生癌变。P53的突变与很多癌症的发生有关，p53肿瘤抑制基因在控制细胞周期进行和细胞凋亡中起着重要作用(Nature，408:307,2000)。p53的活性由蛋白MDM2来调控。通过两种不同机制起作用:(I)直接与p53结合，抑制其正常结合功能使之不能形成转录复合物；(2)通过蛋白酶体途径靶向p53，使其泛素化并降解。MDM2 (Murine double minute 2)是一种p53的关键负向调节剂。其通过结合至P53的氨基终端转活化区而形成一种负向自动调节回路，所以，在具有野生型p53的肿瘤中，活性p53的平衡浓度可通过拮抗MDM2和p53间的相互作用而增加，将导致在这种肿瘤细胞中P53介导的凋亡。MDM2除了抑制p53的外，还直接与pRb-调节的转录因子E2F1/DPl相互作用，因为MDM2与p53和E2F1的相互作用均位于MDM2的相同结合部位，可预期MDM2/p53拮抗剂将不仅活化细胞的p53，而且也调整E2F1的活性，而E2F1的活性在肿瘤细胞中通常是不受调节的。因此，MDM2和p53的相互作用的抑制提供一种以野生型p53治疗性干预肿瘤的方法，甚至在缺乏功能性P53的肿瘤细胞中也显示抗增殖效果。关于MDM2和P53间相互作用的抑制剂的专利和文献=Weissman等在2005年通过高通量筛选得到MDM2抑制剂(Cancer Cell, 7:547, 2005.),Hardcastle和Lunec等也在2005年报道了异吲哚啉酮类小分子抑制剂(Mol.Cancer Ther, 4:1019, 2005.)，美国强生公司Koblish等在2006年报道了一种利用Thermo Fluor微量量热法来发现p53_HDM2小分子抑制剂的技术(Mol.Cancer Ther.,5:160, 2006.)。WO 00/15357 提供了哌嗪-4-苯基衍生物作为MDM2和P53间相互作用的抑制剂。EP 1137418提供了三环化合物，用于恢复P53家族蛋白质的构形稳定性。WO 03/041715描述了取代的1，4-苯并二氮杂革及其作为MDM2-p53相互作 用抑制剂的用途。WO 03/51359提供了顺式_2，4，5-三苯基-咪唑酮，其抑制MDM2蛋白质与类p53肽的相互作用且具有抗增殖活性。WO 04/05278公开了双芳基磺酰胺化合物，其结合MDM2且可用于治疗癌症。CN101023074公开了 Mdm2及p53间相互作用的抑制剂的合成的小分子化合物。CN 101405285公开了作为mdm2和p53间相互作用的抑制剂的环状-烷基胺衍生物。CN 102548963公开了新颖的作为MDM2_p53相互作用抑制剂的N经取代的吡咯烷类化合物。CN 102627649公开了几种Mdm2的小分子抑制剂以及其应用。CN 101316823公开了用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2，4，5-三苯基咪唑啉衍生物。在鉴定有效的小分子抑制剂方面，虽然高效的筛选策略取得了十分有限的成功，但还是十分有限的化合物被认为具有活性。因此，迫切需要筛选新的可以抑制P53-MDM2相互作用的药物小分子。而灵芝三萜类化合物作为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂还未见专利和文献报道。
技术实现思路
: 针对上述现有技术中存在的缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种灵芝酸作为P53-MDM2相互作用抑制剂的用途，所述的这种用途要解决现有技术中直接抑制MDM2和P53间相互作用的药物效果不佳，而且毒副作用比较大的技术问题。本专利技术提供了一种，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。本专利技术还提供了一种灵芝酸在制备用于治疗由P53介导的诱导肿瘤细胞凋亡的药物的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。进一步的，所述的肿瘤细胞为肺癌细胞。本专利技术还提供了一种组合物，包括有效量的灵芝酸和药学上可接受的载体，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。本专利技术还提供了一种上述的组合物在制备用于治疗由p53介导的诱导肿瘤细胞凋亡的药物的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T本文档来自技高网...
【技术保护点】
灵芝酸作为p53‑MDM2相互作用抑制剂的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。
【技术特征摘要】
1.灵芝酸作为P53-MDM2相互作用抑制剂的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。2.灵芝酸在制备用于治疗由p53介导的诱导肿瘤细胞凋亡的药物的用途，所述的灵芝酸为灵芝酸X、灵芝酸F、灵芝酸Y、灵芝酸Me、灵芝酸T、或者其药物上可接受的盐类和酯类。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于:所述的肿瘤细胞为肺癌细胞。4.一种组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐文，王雨蔷，孙培龙，欧阳晶晶，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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