作为MDM2和P53间相互作用的抑制剂的环状-烷基胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物、其作为ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用的抑制剂的用途以及包含所述式（Ⅰ）的化合物的药物组合物。其中ｎ、ｍ、ｐ、ｔ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｑ、Ｙ和Ｚ具有定义的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MDM2和P53间相互作用的抑制剂的环状-烷基胺衍生物 专利
本专利技术涉及作为MDM2和p53之间相互作用抑制剂的化合物及包 含所述化合物的组合物。而且，本专利技术提供制备所公开的抑制剂的方法、 包含所述抑制剂的组合物及使用其的方法，例如作为药物。p53为肺瘤抑制蛋白质，其在调节介于细胞增殖和细胞生长停滞/ 细胞凋亡之间的平衡方面起重要作用。在正常情况下，p53半衰期很短， 因此在细胞中p53的水平很低。然而，在响应细胞DNA破坏或细胞应 激(例如致癌基因活化、端粒侵蚀、缺氧)时，p53的水平增加。这种p53 水平增加导致许多基因的转录活化，这会驱动细胞生长停滞或者进入细 胞凋亡过程。因此，p53的一个重要功能是防止受损细胞不受控制的增 殖，并因此保护有机体免于癌症的发展。MDM2是一种p53功能的关键负向调节剂。其通过结合至p53的氨 基末端反式激活区而形成一种负向自动调节回路，因此，MDM2同时抑 制p53活化转录的能力和靶向p53进行蛋白水解降解。在正常情况下， 该调节回路负责维持p53的低水平。然而，在具有野生型p53的肿瘤中， 活性p53的平纟軒浓度可通过拮抗MDM2和p53间的相互作用而增加。 这将导致这样的胂瘤细胞中p53-介导的前细胞凋亡和抗增殖作用的恢 复。MDM2是一种细胞原癌基因。MDM2的过度表达已经在大量癌症 中被观察到。MDM2在各种肿瘤中被过度表达是由于基因扩增或增加的 转录或翻译。MDM2扩增促进肺瘤发生的机制至少部分与其和p53的相 互作用有关。在过度表达MDM2的细胞中，p53的保护功能受阻，因此 细月包无法通过增加p53水平而响应DNA -皮坏或细力包应激，导致细胞生 长停滞和/或细胞凋亡。因此，在DNA破坏和/或细胞应激后，过度表达 MDM2的细胞自由地持续增殖并采取肺瘤发生显型。在这些情况下，破 坏p53和MDM2的相互作用将释放p53并因此使生长停滞和/或细胞凋 亡的正常信号发生作用。MDM2除了抑制p53之外，也可具有不同的功能。例如，已经证实， MDM2直接与pRb-调节的转录因子E2F1/DP1相互作用。该相互作用对9MDM2的p53非依赖性致癌活性很重要。E2F1区域显示对p53的MDM2-结合域有显著的类似性。因为MDM2与p53和E2F1的相互作用均^f立于 MDM2的相同结合位点，可预期MDM2/p53拮抗剂将不仅活化细胞的 p53，而且也调节E2F1的活性，其在肺瘤细胞中通常是不受调节的。而且，目前所使用的DNA石皮坏剂(化疗和放疗)的疗效可能经由 MDM2对p53的负调节而受到限制。因此，如果p53的MDM2反馈抑 制受阻，则功能性p53水平的增加将通过恢复导致细胞凋亡的野生型 p53的功能和/或逆转与p53相关的药物抗性来增加这种药剂的疗效。经 证实在体内耳关合MDM2抑制和DNA-破坏治疗可导致协同抗肺瘤效果 (VousdenK.H.,Cell,第103巻,691-694, 2000)。因此，MDM2和p53相互作用的石皮坏提供一种以野生型p53治疗性 介入肿瘤的方法，甚至在缺乏功能性p53的胂瘤细胞中可以显示出抗增 殖效果，并且另外可以使致肿瘤细胞对化疗和放疗敏感。专利技术背景JP11130750,公开于1999年5月18日，特别描述了作为5-HT受 体拮抗剂的取代的苯基氨基羰基吲咮基衍生物。EP1129074,公开于2000年5月18日，描述了邻氨基苯甲酸酰胺， 其作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂，且可用于治疗血管生 成病症。EP1317443,公开于2002年3月21日，^>开了三环^又胺衍生物， 可用作趋化因子受体CXCR4或CCR5调节剂，用于治疗人类免疫缺陷 性病毒和猫免疫缺陷病毒。EP1379239，公开于2002年10月10日，公开了作为5-HT6受体拮抗剂 的N-(2-芳基乙基)千胺。WO00/15357,公开于2000年3月23日，提供了作为MDM2和p53 之间相互作用的抑制剂的哌溱-4-苯基衍生物。EP1137418，公开于2000 年6月8日，提供了用于恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的三环化合 物。EP1443937，公开于2003年5月22日，描述了取代的1，4-苯并二氮杂萆 及其作为MDM2-p53相互作用的抑制剂的用途。EP1458380,公开于2003年6月26日，提供顺式-2,4,5-三苯基-咪唑酮，其抑制MDM2蛋白质与p53样肽之间的相互作用，且具有抗增殖活性。 EP1519932,公开于2004年1月15日，公开了二芳基磺酰胺化合物，其结合MDM2且可用于癌症治疗。仍需要抑制MDM2和p53之间相互作用的有效的且强力的小分子。 本专利技术的化合物在结构、其药理活性和/或药理功效方面不同于现有技术。
技术实现思路
本专利技术提供用于治疗癌症的抑制MDM2和p53之间相互作用的化 合物、组合物及方法。而且，本专利技术的化合物和组合物可用于提高化疗 和放疗的效果。本专利技术涉及式(I)的化合物其N-氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中 m为0、 1或2,且当m为0时，则指直接4建； n为0、 1、 2或3,且当n为0时，则指直接键； p为0或l，且当p为0时，则指直接键； t为O或l,且当t为0时，则指直接键；—q=-y<为-CR8=C<且虚线为键，-C(=0)-CH<，-C(=0)-N< 、 -CHR8-CH〈或-CHR8"NK;其中 R8各自独立地为氢或Cw烷基；R^和R2各自独立地选自氢、卤素、Cw烷基、Cw烷氧基、芳基Cw 烷氧基、杂芳基Cw烷氧基、苯硫基、羟基Cw烷基羰基、被选自氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C"烷基；或被选自氨基、芳基和杂芳基 的取代基取代的C3 -7环烷基；R3和R4各自独立地选自氢、面素、Cw烷基、多卣代C!-6烷基、氰基、氰基C"烷基、羟基、氨基或Cw烷氧基；或R4和RS可以一起任选地形成选自亚甲基二氧基或亚乙基二氧基的 二价基团；W为氢、d—6烷氧基羰基或d-6烷基；R6和R"7各自独立地选自氢、d-6烷氧基Cw烷基或d-6烷基；或116和117可以一起任选地形成选自下述的二1"介基团-(CH2)2-0-(CH2)2- (b画l), -(CH2)2-NR9-(CH2)2- (b-2),其中W为氢、Cw烷氧基d-6烷基或C^烷基；Z为选自下述的基团(a-9) (a-10) (a-ll) (a-12)^巾R"和Rn各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、Cw烷基、硝基、多卣代Cw烷基、氰基、氰基Cw烷基、四唑并Cw烷基、芳基、杂芳基、 芳基Q—6烷基、杂芳基d-6烷基，芳基(羟基)Cw烷基、杂芳基(羟基)d-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、d—6烷基羰基、芳基d-6烷基羰基、杂芳 基Cw烷基羰基、Cw烷氧基、C3.7环烷基羰基、C3.7环烷基(羟基)d-6烷 基、芳基Cw烷氧基d-6烷基、d-6烷氧基d-6烷氧基d-6烷基、d-6烷基 羰基氧基Cw烷基、d-6烷氧基羰基d，6烷氧基C"烷基、羟基Cw烷氧基 d-6烷基、d-6烷氧基羰基C2-6烯基、d-6烷氧基d-6烷基、Cw烷氧基羰 基、CL6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基d-6烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其Ｎ－氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中：　ｍ为０、１或２，且当ｍ为０时，则指直接键；　ｎ为０、１、２或３，且当ｎ为０时，则指直接键；　ｐ为０或１，且当ｐ为０时， 则指直接键；　ｔ为０或１，且当ｔ为０时，则指直接键；　－＊＊＊为－ＣＲ↑［８］＝Ｃ＜且虚线为键、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＜、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＜、－ＣＨＲ↑［８］－ＣＨ＜或－ＣＨＲ↑［８］－Ｎ＜；其中　Ｒ↑［８］各自独立地为氢或Ｃ ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基，杂芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯硫基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，用选自氨基、芳基或杂芳基的取代基取代 的Ｃ↓［１－６］烷基，或用选自氨基、芳基或杂芳基的取代基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷基，多卤代Ｃ↓［１－６］烷基，氰基，氰基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基，氨基或Ｃ↓［１－６］ 烷氧基；或　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以任选地形成选自亚甲基二氧基或亚乙基二氧基的二价基团；　Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［ １－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基；或　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以一起任选地形成选自下述的二价基团　－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－　（ｂ－１），　－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＲ↑［９］－（ＣＨ ↓［２］）↓［２］－　（ｂ－２），　其中Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｚ为选自下述的基团：　＊＊＊　其中　Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地选自氢、卤素、羟基 、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、硝基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、氰基Ｃ↓［１－６］烷基、四唑并Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、杂芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基，芳基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基羰基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JFA拉拉姆佩，C迈耶，B肖恩特杰斯，AP庞塞莱特，CG沃穆斯，B吉思伦，JM康特雷拉斯，M焦伯特，L范希夫特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]