用于抑制PF4和RANTES相互作用的拮抗剂制造技术

用于抑制PF4和RANTES相互作用的拮抗剂，本发明专利技术涉及按照结构式(1)的SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列的多肽，及其在制备用于治疗与单核细胞募集有关的疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多肽、其药理学上可接受的盐、衍生物和/或偶联物，其在制备药物中的用途。该多肽可制备用于与单核细胞募集有关的疾病的药物。
技术介绍
动脉血管的动脉硬化构成了心血管疾病的形态学背景。在这种情况下原始的单核细胞募集对于动脉硬化早期病变的产生有着决定性的意义。单核细胞在内皮上的固定，即所谓的单核细胞阻滞，在心血管疾病病理学的初期表现出如动脉硬化、血管狭窄以及血栓等症状。已知的是，趋化因子如RANTES(调节激活正常T细胞表达和分泌)作为信号分子与该过程相关。在现有技术中已知的一级以及二级预防通过使用药物如阿司匹林和氯吡格雷可以首先起到降低血脂以及抑制血小板的聚集和活化的作用。使用这类药物的治疗方法的缺点是，一方面只显示出很小的特异性，另一方面这类药物有严重的副作用，如肌病和高的出血危险。此外在现有技术中已知的是将RANTES-多肽用作拮抗剂。例如专利DE 10014516Al公开了使用metRANTES作为拮抗剂抑制RANTES受体CCR1。使用这类拮抗剂的缺点是，趋化因子作为信号分子大量参与了生理学过程，以至于使用这样的拮抗剂会对生理过程造成不可预见的影响以及会表现出大量的副作用和严重后果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗药物，它至少能克服现有技术中众多缺点中的一种。本专利技术的目的特别在于提供一种具有较好特异性的治疗药物。本专利技术的目的可通过一种多肽、其药理学上可接受的盐、衍生物和/或偶联物来实现，其中该多肽具有如下结构式⑴所示的SEQ ID NO :I的氨基酸序列C-X1-X2-Yfyts-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xio-Xii-Xi2-Xi3-Xi4-Xi5-C(I) (SEQ ID NO :I)其中X1选自包含赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和/或天冬酰胺的组，或氨基酸缺失;X2选自包含谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺的组，或氨基酸缺失；X3选自包含甘氨酸、丝氨酸和/或丙氨酸的组；X4选自包含赖氨酸、亮氨酸和/或精氨酸的组；X5选自包含丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸的组；X6选自包含丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸的组；X7选自包含天冬酰胺和/或谷氨酰胺的组；X8选自包含脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸的组；X9选自包含甘氨酸、丙氨酸和/或丝氨酸的组；X10选自包含异亮氨酸、缬氨酸和/或天冬酰胺的 组；X11选自包含缬氨酸、异亮氨酸和/或天冬酰胺的组；X12选自包含苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和/或甲硫氨酸的组；X13选自包含异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸的组；X14选自包含苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和/或酪氨酸的组；X15选自包含精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和/或天冬酰胺的组，或氨基酸缺失。有利的是，本专利技术多肽作为拮抗剂适合于抑制血小板因子4和RANTES的相互作用。“用于抑制血小板因子4和RANTES相互作用的拮抗剂”的概念可以通过本专利技术多肽、蛋白质或其他的化合物来理解，其作为拮抗剂可以对血小板因子4和趋化因子RANTES的相互作用起到抑制作用。令人惊奇地发现，本专利技术多肽对与血小板因子4(PF4)和趋化因子RANTES的相互作用相关的单核细胞募集有特殊的效果。在这里最特别的优点是，本专利技术多肽对趋化因子的众多功能不产生或者只产生很小的影响。本专利技术多肽的优点尤其在于，它可以有选择性地阻断单核细胞的募集，例如在内皮上。在本专利技术中“单核细胞募集”的概念的意思是单核细胞在内皮上的移入和移出、单核细胞的固定以及扩散例如在内皮的分裂。同样，单核细胞的固定同样以单核细胞的粘附或者以单核细胞阻滞表现出来，在生理学的情况下单核细胞的固定会造成剪切流动，例如在毛细血管、微血管或动脉血管中。本专利技术多肽很大的优点是，具有高特异性，并且对众多的、与趋化因子RANTES和PF4相关的新陈代谢过程，例如免疫或凝血系统没有或者仅仅只有很小的副作用。特别是通过使用本专利技术多肽的药物疗法可以避免在常规的心血管疾病的药物治疗中出现的出血危险。本专利技术中“C”代表通常使用的半胱氨酸的氨基酸字母代码，相应的“Y”代表酪氨酸，“F”代表苯丙氨酸，“T”代表苏氨酸，“S”代表丝氨酸。本专利技术多肽在氨基端和羧基端都有一个半胱氨酸残基，其可以形成多肽的环化。本专利技术的优点特别在于，环化的多肽具有更好的稳定性。本专利技术多肽起效时间较长，因此所使用的量也较少。本专利技术中“多肽”的含义是使用合成的或非合成的肽类化合物，如纯的或修饰的天然蛋白质片段、天然形式的或重组的肽或蛋白质。同时本专利技术中“多肽”的含义包括相应多肽的药理学可接受的盐、药理学可接受的衍生物和/或偶联物。优选的药理学可接受的衍生物例如酯类、酰胺、N-酰基-和/或O-酰基衍生物、羧基化的多肽、乙酰化的多肽、磷酸化的多肽和/或糖基化的多肽。优选的偶联物例如糖-或聚乙二醇-偶联物、生物素化的、放射性的或有荧光标记的多肽。本专利技术多肽的长度最多不超过25个氨基酸是有利的。优选的本专利技术多肽的氨基酸的数目为15-25个氨基酸，特别优选为15-22个。在实验中可以确定的是，多肽的长度会对其效果产生影响。尤其令人惊奇的是，具有这样长度的氨基酸序列对单核细胞阻滞有抑制作用。在优选的实施方案中，本专利技术多肽的氨基酸数目为18-23个，进一步优选为18-22个，在非常优选的实施方案中，本专利技术多肽的氨基酸数目为19-22个，在进一步优选的实施方案中，氨基酸的数目为20-21个。本专利技术多肽尤其优选为22个氨基酸。本专利技术多肽中“氨基酸数目”的含义当然意味着多肽的氨基酸序列长度。在本专利技术多肽优选的实施方案中X1S赖氨酸，或者在氨基酸序列的X1位置上为氨基酸缺失，特别优选的是X1为赖氨酸。此外在本专利技术多肽优选的实施方案中谷氨酸适合于X2，或者在该位置上为氨基酸缺失。特别优选的是X2为谷氨酸。令人惊奇的是在乂1和/或 X2位置上有氨基酸缺失的多肽能够发挥拮抗作用。X1和X2位置适合设置为氨基酸缺失。X3优选为小的、中性的和柔性的氨基酸。在本专利技术多肽优选的实施方案中X3选自包含甘氨酸和/或丝氨酸的组，特别优选为甘氨酸。可以确定的是，该氨基酸对多肽的结构稳定性有积极的作用。这样的稳定性提高的特别的优点在于，其可以使得多肽稳定性提高，以至于多肽和趋化因子PF4的相互作用时间可以延长。因此提高了的多肽的稳定性可以增强多肽的拮抗性。在本专利技术多肽优选的实施方案中X4为赖氨酸。X5优选自包含丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸的组。在本专利技术多肽优选的实施方案中X5为丝氨酸。这种多肽的实施方案可以以有利的方式来改善多肽的溶解性。多肽溶解性的提高特别可以提高多肽在水中的可适用性。这就有可能简化多肽的给药，即通常基于水的给药方式。此外通过多肽溶解性的提高可以改善多肽在体内含水系统中的分散性，特别是在血液中的分散性。X6优选为丝氨酸。在多肽的进一步优选实施方案中，X7为天冬酰胺。X8为优选自包含脯氨酸和/或酪氨酸的组的氨基酸。X8特别优选为脯氨酸。在本专利技术多肽特别优选的实施方案中X9为甘氨酸。可以确定的是，在氨基酸序列的这个位置上的甘氨酸可以使得多肽的连接稳定性非常惊人。X10和X13各自独立地优选自包含缬氨酸和/或异亮氨酸的组。在本专利技术多肽优选的实施方案中X1。为异亮氨酸。在本专利技术多肽进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多肽或其药理学上可接受的盐，其包含如下述结构式(3)所示的SEQ？ID？NO：3的氨基酸序列：CKEYFYTSGKSSNPGIVFITRC(3)(SEQ？ID？NO：3)

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C·韦伯，P·冯·洪德尔斯豪森，R·克嫩，
申请(专利权)人：卡罗勒斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：