喹唑啉酮衍生物及其作为B-Raf抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化学化合物或其药物可接受盐，其具有Ｂ－Ｒａｆ抑制活性，并因此因其抗癌活性而可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明专利技术还涉及制造所述化学化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在制造药物中的用途，所述药物可用于在温血动物如人体内产生抗癌作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学化合物或其药物可接受盐，其具有B-Raf抑制活性并因此因其抗癌活性而可用于治疗人体或动物体的方法中。本专利技术还涉及制造所述化学化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在制造药物中的用途，所述药物可用于在温血动物如人体内产生抗癌作用。经典的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号调节激酶激酶(MEK)、胞外信号调节激酶(ERK)途径，在多种依赖于细胞环境的细胞功能(包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管发生)调节中起到重要的作用(综述于Peyssonnaux and Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62)。在这个途径中，Raf家族成员在结合到三磷酸鸟苷(GTP)负荷Ras时被募集到质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。激活的Raf然后使MEK磷酸化和激活，后者又使ERK磷酸化和激活。EEK激活后即从细胞质转运到细胞核，导致转录因子如Elk-1和Myc的磷酸化和活性调节。Ras/Raf/MEK/ERK途径据报告是通过诱导无限增殖化、不依赖于生长因子的生长、对生长抑制信号的不敏感性、侵入和转移能力，和通过刺激血管发生和对细胞凋亡的抑制，来促进致瘤表型的(综述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002年4月25日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)。事实上，在所有的人肿瘤中有大约30％其ERK磷酸化被增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是所述途径关键成员的过量表达和/或突变的结果。已报告了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述于Mercer and Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，它们的基因据认为是由基因重复引起的。所有三种Raf基因在大多数组织中都有表达，其中B-Raf在神经元组织中高水平表达，A-Raf在泌尿生殖器组织中高水平表达。高度同源的Raf家族成员其生化活性和生物功能有重叠，但也有区别(Hagemann andRapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。鼠的正常发育需要所有三种Raf基因都表达，但完成妊娠则需要c-Raf和B-Raf两者。B-Raf -/-小鼠在E12.5因内皮细胞凋亡增加引起的血管出血而死亡(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf据报告是参与细胞增殖的主要同种型和癌基因Ras的主要靶标。唯独对B-Raf鉴定出了激活性体细胞错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中发生率达66％(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，还存在于多种人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺肿瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf最常发生的突变(80％)是在第600位谷氨酸置换缬氨酸。这些突变可增加B-Raf的碱性激酶活性，据认为可将Raf/MEK/ERK信号转导与上游增殖驱动(包括Ras和生长因子受体激活)解偶联，导致ERK的组成型激活。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化，且被证实为黑素瘤细胞存活力和转化所必需(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。B-Raf作为Raf/MEK/ERK信号转导级联的关键驱动者，代表了对依赖于这种途径的肿瘤的干预的适合位点。因此，本专利技术提供式(I)化合物或其药物可接受盐 其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代；R1是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R13取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R14的基团取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个独立选自CR16或N；R3和R16独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R3和R16相互独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R20的基团取代；R4、R5和R15独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是(i)单键，其中R5如上定义，或(ii)双键，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21独立选自卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药物可接受盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　环Ａ是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［６］的基团取代；　　　　Ｒ↑［１］是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、其中ａ是０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷氧基）氨磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷氧基）氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［７］－或杂环基－Ｒ↑［８］－；其中Ｒ↑［１］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［９］取代；且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［１０］的基团取代；　　　　ｎ选自０－４；其中Ｒ↑［１］的值可相同或不同；　　　　Ｒ↑［２］选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、其中ａ是０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［１１］－或杂环基－Ｒ↑［１２］－；其中Ｒ↑［２］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［１３］取代；且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［１４］的基团取代；　　　　Ｘ是ＮＲ↑［１５］或Ｏ；　　　　Ａ、Ｅ、Ｇ和Ｊ中的一个是与式（Ⅰ）的Ｘ连接的Ｃ；另三个独立选自ＣＲ↑［１６］或Ｎ；　　　　Ｒ↑［３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B阿奎拉，L达金，J埃朱塔钱，S李，P莱恩，T庞茨，郑晓兰，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]