制备10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇的半合成方法技术

本发明专利技术涉及可用于制备具有抗肿瘤活性的紫杉烷的合成子１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇的制备方法和制备其的中间体。本发明专利技术也公开了从所述的式（Ⅰ）化合物开始的多西他赛的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的是制备10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)的新的半合成方法，该化合物是制备具有抗肿瘤活性的紫杉烷类的有用合成子。本专利技术也涉及10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III的制备方法，通过HPLC确定在该10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III中相应的7或10单-三氯乙酰基衍生物低于0.1％。本专利技术也涉及通过由本专利技术的方法获得的中间体(I)与二碳酸二叔丁酯进行反应而得的纯度高于99％的多西他赛的制备方法，以及包含所述高纯度多西他赛的药物组合物。
技术介绍
在WO 94/07877中公开了包括将式(II)的唑烷 与在7位和10位被保护的式(III)的10-脱乙酰基浆果赤霉素 进行酯化反应得到式(IV)的酯 的合成子(I)的合成方法，合成子(I)报道于九十年代早期的文献(F.Guéritte-Voegelein等人，J.Med.Chem.34，992，1991)中。式(IV)酯3’位的氨基官能团和2’、7和10位羟基基团的游离提供了合成子(I)。特别地，根据上述引用的专利申请，基团R可以是氢、烷基、烷氧基或多种取代的苯基，且R1为被一个或多个氯原子取代的烷基。基团G为烷基甲硅烷基或R1-O-CO基，其中R1如上所定义。从式(IV)的中间体开始，通过用锌和酸还原而游离羟基和氨基官能团，且当基团G为烷基甲硅烷基时，通过酸处理例如用氢氟酸处理游离羟基官能团。专利技术概述本专利技术在其第一个实施方案中，涉及10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)的制备方法， 该方法包括下列步骤a)将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸(V) 与10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI) 进行反应得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII) b)将式(VII)化合物在7和10位的三氯乙酰基进行水解，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII) c)将式(VIII)化合物进行酸处理得到10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)。本专利技术也提供了新的中间体2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)和2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)。本专利技术也涉及10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III的制备方法，通过HPLC确定在该10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素IH中相应的7或10单-三氯乙酰基衍生物的含量低于0.1％，所述制备方法包括对反应混合物进行硅胶色谱。本专利技术的另一目的是提供纯度高于99％的多西他赛以及包含它的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术涉及高收率和/或高质量的合成子(I)的合成方法。此外，本方法不需要污染性或难处理的试剂如锌和氢氟酸。 本方法包括将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-唑烷甲酸(V) 与10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI) 进行反应得到酯(VII)， 在将氨基和羟基官能团游离后得到合成子(I)。式(VII)化合物是新的并且是本专利技术的另一个目标。2R、2S的唑烷酸(V)或其混合物在本合成中是同等有用的，因为在唑啉环2位上的手性中心在羟基和氨基官能团从中间体(VII)的游离中得到清除。换句话说，非对映异构体之间的相对比例对合成的进行没有损害。通过相应的碱盐的酸处理可容易地制备唑烷酸(V)，碱盐的制备已在WO 03/087077 A1中公开。与其他的唑烷酸相比，酸(V)的特征是具有显著的稳定性；使得其可容易地进行与合成子(VI)的酯化。此外，在酯化之后，通过用酸处理可容易地进行在酸残基中包含的氨基和羟基官能团的游离，而无需采用激烈的条件。根据已知的酯化方法，通过用三氯醋酸的活化的衍生物处理将7和10位酯化而从天然的代谢物10-脱乙酰基浆果赤霉素III制得紫杉烷合成子(VI)。优选地，在0℃左右并使用吡啶作为溶剂，通过与三氯乙酰氯反应可获得合成子(VI)。优选地，10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)通过硅胶色谱或相当的方法进行纯化以除去它的相应的7和10-单-三氯乙酰基酯。所述杂质的残留量以HPLC％峰面积测定应不超过0.1％。根据本专利技术，(VI)与唑烷酸(V)产生(VII)的酯化反应可在存在缩合剂例如二酰亚胺如二环己基碳二亚胺和活化剂例如4-二甲氨基-吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶的条件下在选自下列的溶剂中进行醚例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二烷；酯例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；芳香烃如苯、甲苯或邻、间、对二甲苯；或卤代的脂肪烃例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。在二氯甲烷中在约20℃的温度下进行酯化是特别有利的。从酯(VII)制备合成子(I)要求从7和10位除去三氯乙酰基并从唑烷残基中游离出氨基和羟基官能团。如上文所述，通过酸处理从唑烷残基可容易地游离出氨基和羟基官能团。相反，通过弱碱处理，优选通过与氢氧化铵进行反应，可方便地进行三氯乙酸酯的水解。已经观察到，如果先进行从唑烷残基中游离出氨基和羟基官能团，将会出现三氯乙酰基从浆果赤霉素残基向游离氨基官能团的大量迁移，接着形成三氯乙酰氨基官能团，它只有在有害于浆果赤霉素骨架的条件下才可转化为氨基官能团。因此，合成子(I)的制备首先要求除去(VII)的7和10位的三氯乙酸基以得到酯(VIII)。 式(VIII)化合物也是新的并且是本专利技术的另一个目标。优选地，在作为溶剂的四氢呋喃中在室温下用氢氧化铵进行处理以除去三氯乙酸基团。通过酸处理进行的氨基和羟基官能团的游离，优选在醇溶液例如甲醇中在约20℃下用盐酸水溶液进行。在用水稀释并用有机溶剂例如脂肪烃和卤代脂肪烃例如正己烷和二氯甲烷除去反应副产物之后，通过将水相碱化，用有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，浓缩以及在脂肪烃例如正己烷中沉淀分离合成子(I)。本专利技术的方法提供纯度高于98％的合成子(I)，而不需要色谱纯化。多西他赛可方便地从所述的中间体通过与二碳酸二叔丁酯的反应而获得，其纯度高于99％，优选高于99.4％。该反应优选在溶剂例如醇(甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇)、氯代烃(二氯甲烷、氯仿，优选二氯甲烷)或其混合物中在不存在碱的条件下进行。该方法是方便的，因为高纯度的多西他赛可通过从适宜溶剂优选乙醇/水和/或丙酮/烃混合物中结晶而获得，而无需麻烦的色谱纯化。使用本专利技术方法获得的多西他赛的特征在于纯度高于99％(HPLC面积％)和7-表多西他赛和10-脱氢多西他赛的含量均低于0.1％(HPLC面积％)。现在下列实施例中更详细地说明本专利技术。实施例实施例110-脱乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇（Ⅰ）的制备方法，＊＊＊（Ⅰ）其包括下列步骤：ａ）将２－（２，４－二甲氧基苯基）－３－（２－硝基苯硫基）－４（Ｓ）－苯基－５（Ｒ）－噁唑烷甲酸（Ⅴ）＊＊＊（Ⅴ）　 　与１０－脱乙酰基－二－７，１０－三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ（Ⅵ）＊＊＊（Ⅵ）进行反应得到２－（２，４－二甲氧基苯基）－３－（２－硝基苯硫基）－４（Ｓ）－苯基－５（Ｒ）－噁唑烷甲酸，１０－脱乙酰基－７，１０－二－三氯乙酰 基浆果赤霉素Ⅲ１３－基－酯（Ⅶ）＊＊＊（Ⅶ）ｂ）将式（Ⅶ）化合物在７和１０位的三氯乙酰基进行水解，得到２－（２，４－二甲氧基苯基）－３－（２－硝基苯硫基）－４（Ｓ）－苯基－５（Ｒ）－噁唑烷甲酸，１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ １３－基－酯（Ⅷ）＊＊＊（Ⅷ）ｃ）将式（Ⅷ）化合物进行酸处理得到１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B加贝塔，A甘比尼，E邦巴尔代利，G丰塔纳，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]