制备紫杉醇的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备紫杉醇的方法，特征在于所述方法根据包括以下三个连续步骤的“一锅”反应由１０－脱乙酰巴卡丁进行：ａ）使用甲硅烷基化基团保护１０－ＤＡＢ上Ｃ－７位的羟基，然后ｂ）乙酰化１０位上的羟基，ｃ）任选结晶得到的巴卡丁Ⅲ衍生物，然后通过在１３位酯化以上得到的乙酰化１０－巴卡丁Ⅲ衍生物，缩合（４Ｓ，５Ｒ）－３－Ｎ－苯甲酰基－２ＲＳ－甲氧基－４－苯基－１，３－呃唑烷－５－羧酸，然后将环状侧链的呃唑烷开环并且同时释放７位的羟基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种由10-脱乙酰巴卡丁 (10DAB)。专利申请W0 94/07878公开了由受保护的IO-DAB或巴卡丁 III制备 紫杉醇衍生物特别是紫杉醇的方法，其中包括中间产生含有呃唑烷环链 的巴卡丁ni衍生物，然后打开该链。然而没有具体公开各种步骤，特 别是制备保护的10-DAB或巴卡丁 III的在先步骤，并且没有为了有效工 业化而进行优化，对于更大规模的工业应用，其不可能达到令人满意的 结果。专利申请W0 2006/004708公开了保护下式紫杉烷的方法其中Z为-0H或保护的-0H,并且G!和G2相同或不同并且独立地表示 羟基保护基，所述方法包括保护紫杉烷C-7位和/或C-IO位的游离羟 基并且缩合紫杉烷C-13位羟基上的侧链以制备C-13保护的中间体紫杉 烷，并且其中保护和缩合步骤的特征在于在"一锅"反应中，紫杉烷 与碱、合适的羟基保护剂和侧链前体结合，并且其中侧链前体为内酰胺
技术介绍
呃哇烷或呃喳啉。
技术实现思路
本专利技术现已发现，根据包括以下三个连续步骤的"一锅"反应，可以由10-脱乙酰巴卡丁有利地制备紫杉醇a )使用甲硅烷基化基团保护10-DAB上C-7位的羟基，然后b) 乙酰化10位上的羟基，c) 任选结晶得到的巴卡丁 III衍生物，然后缩合下式(4S， 5R) -3-N-苯曱酰基-2RS-曱氧基-4-苯基-l, 3-呃 唑烷-5-羧酸通过在13位酯化以上得到的巴卡丁 III的10-乙酰化衍生物其中Z为曱硅烷基化保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环并且由 其保护基同步脱保护7位的羟基，并且其中Z为甲硅烷基化保护基，以得到下式衍生物:任选纯化所得紫杉醇。保护基z选自通常用于紫杉烷化学的曱硅烷基化保护基并且其引入 和消除没有影响分子的其余部分。在7位保护羟基的基团特别选自三烷 基曱硅烷基、二烷基芳基曱硅烷基、烷基二芳基曱硅烷基或三芳基曱硅 烷基，其中垸基含有直链或支链的1-4个碳原子，并且芳基优选苯基， 例如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，优选三乙基甲硅烷基。使用甲硅烷基化基团对10-DAB上7位羟基的保护有利地根据欧洲专 利EP 336840中所述方法在吡啶(无水吡啶)的存在下，或者根据国际 申请W0 94/14787中所述的方法在例如二氯甲烷的溶剂中在二曱氨基-4-吡啶的存在下在三乙基曱硅烷基氯的作用下进行。反应在0-10。C的温度， 优选在5-10。C的温度下进行。曱硅烷基化IO-DAB的乙酰化b )才艮据欧洲专利EP 336840中所述条 件下通过乙酰氯或乙酸酐的作用进行。反应优选在0-25。C的温度，优选 在20。C区域的温度乙酸酐加入吡啶中进行。当希望纯化得到的乙酰化衍生物时，7位保护的巴卡丁 III衍生物的 结晶有利地在50/50体积的甲醇/水混合物中进行。优选使用7-三乙基 甲硅烷氧基-巴卡丁 III衍生物，并且在0-3(TC的温度进行，温度然后 维持在约10°C。应当理解的是，7位羟基保护、10位乙酰化合任选的7位保护的巴 卡丁111衍生物结晶的三个步骤无需分离形成的中间体而进行。下式巴卡丁 III 10-乙酰化衍生物使用(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-l, 3-呃唑烷-5-羧酸的酯化作用其中z为甲硅烷基化保护基，在例如碳二亚胺(例如二环己基碳二 亚胺)和氮碱(例如氨基吡啶(4-二曱氨基吡啶，4-吡咯烷基吡啶))的 缩合基的存在下与(4S, 5R)-3-N-苯曱酰基-2RS-曱氧基-4-苯基-1， 3-呃 唑烷-5-羧酸进行反应。反应在例如醚、酯(例如乙酸乙酯)、腈或脂肪 族或芳香烃的有机溶剂中，在-10-90。C的温度下，优选在10-30。C的温 度下，并且更优选在20-25。C的温度下进行。有利地是，有此得到的酯 在曱醇的存在下结晶。环状侧链呃唑烷的开环和7位羟基的同步脱保护在例如酯(例如乙 酸乙酯)或醇(例如乙醇或甲醇)或这些溶剂的混合物(例如乙酸乙酯/ 乙醇混合物)的有机溶剂中通过加入酸(例如卣代酸，例如盐酸)，在 35-55。C的温度，优选在40-5(TC的温度下进行，然后加入水。反应优选 在惰性气氛下进行。有此得到的粗紫杉醇通过色谱和结晶纯化。开环条件还公开在国际申请WO 94/07878中。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术。 实施例17-邻-三乙基甲硅烷基巴卡丁 III0. 42克(2. 79毫摩尔)三乙基氯硅烷在30分钟内加入到在5。C惰性 气氛下搅拌的1克(1. 84毫摩尔)10-脱乙酰巴卡丁在2亳升无水吡咬 的溶液中。在5。C反应24小时后，在30分钟内加入0. 37克(3. 62毫摩 尔)乙酸酐，并将反应混合物返回到室温。反应22小时后，在30分钟 内加入5毫升甲醇/水(50/50 )混合物。将悬浮液搅拌30分钟然后通过 烧结玻璃过滤。干燥后，得到题述1. 09克上述化合物，以白色固体形式存在(收率 =85% )o所得化合物具有以下特征^丽R 400 MHz (CDCU (5卯m): 8.11 (2H， d, J = 7. 1 Hz); 7.6 (III, t， J = 7. 4 Hz); 7. 48 (2H， t， J = 7. 7 Hz); 6. 46 (1H， s); 5. 63 (IH， d， J = 7 Hz); 4.96 (1H， d， J = 8. 1 Hz); 4.83 (1H， m); 4.49 (1H， dd， J = 10. 4 and 6. 7 Hz); 4. 31以及4. 15 (2H， 2d， J = 8. 3 Hz); 3.38 (IH， d, J = 7Hz); 2.53 (1H， m); 2.29 (3H， s); 2.27 (2H, m); 2.19 (3H, d， J = 0. 8 Hz); 2.18 (3H， s); 2.12 (1H, d); 1.88 (IH， m); 1.68 (3H, s); 1.65 (1H， s); 1.2 (3H， s); 1.04 (3H， s); 0.92 (9H， t); 0.59 (5H, m)。 实施例2:13-邻- 羰-A-H7JB6o基]_7一邻—三乙基曱硅烷基—巴卡丁 mOMe在室温惰性气氛搅拌下，1克(1. 43毫摩尔)7-邻-三乙基甲硅烷基 巴卡丁 III加入到0. 58克(1. 77毫摩尔)(4S， 5R)-3-N-苯曱酰基-4-苯 基呃唑烷-2RS-曱氧基-5-羧酸的6. 5毫升乙酸乙酯的溶液中。加入0. 73 克(3. 54亳摩尔)二环己基>^二亚胺的1毫升乙酸乙酯和0. 02克(0. 16 毫摩尔)4-二曱氨基吡梵的溶液。反应1小时后，通过过滤除去不溶性 物质并在减压下浓缩有纟几相。得到题述的1. 36克上述化合物，以浅黄色残余物的形式(收率=95% )。所得化合物具有以下特征力NMR 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8. 13 (2H， d， J = 7. 3 Hz); 7. 75 (2H, d， J = 7. 3Hz); 7.61 (1H， t, J = 7.4Hz); 7.50 (5H, m); 7.41 (5H， m); 7.05 (1H， d， J = 9. 0); 6.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备紫杉醇的方法，特征在于所述方法为由１０－脱乙酰巴卡丁进行包括以下三个连续步骤的“一锅”反应：ａ）使用甲硅烷基化基团保护１０－ＤＡＢ上Ｃ－７位的羟基，然后ｂ）乙酰化１０位上的羟基，ｃ）任选结晶得到的巴卡丁Ⅲ衍生物，然后缩合下式（４Ｓ，５Ｒ）－３－Ｎ－苯甲酰基－２ＲＳ－甲氧基－４－苯基－１，３－呃唑烷－５－羧酸：＊＊＊通过在１３位酯化以上得到的巴卡丁Ⅲ的１０－乙酰化衍生物＊＊＊其中Ｚ为甲硅烷基化保护基，以得到下式衍生物：＊＊＊其中Ｚ为甲硅烷基化保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环并且由其保护基同步脱保护７位的羟基，并且任选纯化所得紫杉醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安托万保尔加斯顿莱泽，
申请(专利权)人：塞里法姆公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]