本发明专利技术涉及一种适宜工业应用的“一锅法”，用于制备紫杉醇及其衍生物。该方法以在Ｃ（２′）和Ｃ（１０）位上同时含有羟基的１０－去乙酰－紫杉烷类化合物为原料，在金属元素盐的催化作用下，使用乙酸酐选择性乙酰化Ｃ（２′）位和Ｃ（１０）位上的羟基，随后在反应体系中加入过氧化物和碱性物质，选择性水解Ｃ（２′）位上的乙酰基，从而得到Ｃ（１０）位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种适宜工业应用的"1法"，用于制备紫杉醇及其衍生物。 尤其涉及以10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料，将选择性乙酰化C(2，)和C(IO) 位羟基的反应，选择性7乂解C(2，)位乙酰基的反应，两步反应放在同一反应体 系中，进行"一锅法"合成，得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxd，式IV,l)和多烯紫杉醇(Docetaxel，式V)，当前作为临床-线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。<formula>formula see original document page 5</formula>通过红豆杉属植物提取，植物细胞培养，生物合成，真菌发酵以及化学半合成等手段可获得大量10-去乙酰-紫杉烷类化合物，如10-去乙酰-紫杉醇(式IV,2)，10-去乙酰-三尖杉宁碱等。通过酰化C(10)位的羟基即可得到有极高抗肿瘤活性 的紫杉醇(Taxol)或其它紫杉烷类化合物。由于该类紫杉烷在C(l)， C(7)， C(IO) 和C(2')位上存在多个羟基，且C(2，)位羟基对酰化反应的活性舰高于其它 位置上的羟基，因此制备其C(10)^羟基乙酰化的产物必然涉及到对C(2，)以及其它位置上羟基的保护和脱保护两步反应。目前，这方面的工作主要分为以下两个方面(-)10-去乙酰-紫杉酉K烷)的乙酰化反应Rao等人(J.Heterocycl.Chem.,1997， 34,pp.675)利用高碘酸盐氧i^解10-去 乙酰-7- -紫杉醇C(7淮械基,在吡啶作为缚酸剂的条件下将C(2')和C(IO) 位的羟基乙酰化之后,再用苯肼脱去C(7)位上的残余基团,从而得到C(2')位乙酰 化的紫杉醇(US5200534; US5367086)。Sisti等人(US6048990， US6066749)将C(2，)位羟基被保护后的lO-去乙酰-紫杉醇(烷)溶解在THF反应体系中，向其中加入锂盐活化C(10)位的羟基,再加入 TEA作为缚酸剂，乙酰氯作为酰化剂，从而选择性的得到了 C(2，)位羟基被保 护的紫杉醇。Chattopadhyay等人(US5856532)将得到10-去乙酰紫杉烷化合物，采用硅 醚基保护其C(7)和C(2，)位的羟基后，再在吡啶催化的条件下乙酰化C(10)位羟 基，最后脱硅醚保护基得到目标产物。Fang等人(化学快瓶8(10),1997， pp.847)发现7-表-10-去乙酰-紫杉醇中C(7) 羟基在吡啶，乙酰氯的条件下很难被乙酰化。因此，他们用三乙基氯硅烷保护 C(2，)位羟基，在吡啶催化下乙酰化C(10)位羟基脱去C(2，)位硅醚保护基后， 得到7-表-紫杉醇。唐丁宁等人(CN1640871A， WO2005/073209)发J见当反应体系中含有氯化 稀土，氢氧化稀土，氯氧化稀土，或稀土元素的硫酸盐复盐时，可采用乙酸酑 総择性乙酰化10-去乙酰-紫杉醇C(10)和C(2，巡的羟基，再经过一步反应脱 去C(2')位乙酰基即可得到紫杉醇。(二)水解紫杉烷C(2，)位酰基。Rao等人(J.Heterocycl.Chem.,1997， 34,pp.675)将得到C(2，)位羟基乙酰化的 紫杉醇溶于甲醇中，在低浓度二甲胺作用下可选择性的脱去C(2')位乙酰基得 到紫杉醇(US5200534; US5367086)。Mellado等人(Biochem. Biophy. Res.Commun.， 1984， 124， pp.329)采用2，， 70-双乙酰基一紫杉醇为原料，在碳酸氢钠的作用下，脱除C(2，)位的乙酰基， 得到7-0-乙酰基-紫杉醇。Kingston (J.Nat.Prod， 1990， 53, pp.1)认为采用这个 方法脱除C(2，)位乙酰基是一个冗长的过程，同时会伴随C(13)位侦條的脱除。 因此，采用了氯乙酰基作为C(2，)位羟基的保护基，用硫代乙S享胺来脱保护。Zheng等人(TetrahedronLettere， 1995 ， 36， pp.2001)采用紫杉醇为原料，在 THF体系中含有双氧水和碳酸氢钠的条件下，经过24h，可将C(10)位乙酰基完 全脱去，得到10-去乙酰-紫杉醇。在其专利(US5629433)中，他们发现以2，， 7-0-双乙酰基一紫杉醇为原料，在类似的条件下，30分钟内即可脱除C(2，)位乙酰 基得到70-乙酰基一紫杉醇，紫杉醇，10-去乙酰-紫杉醇等产物，当反应时间 足够长时，可将原料完全转化为10-去乙酰-紫杉醇。然而在其在研究工作中，并 没有涉及到本专利技术中提到的2，0-乙酰基-紫杉醇为原料，选择性水解C(2，)位乙酰基得到紫杉醇的问题。本专利技术涉及以10-去乙酰-紫杉S享(烷)为原料，在一锅反应中，同时完成C(10) 和C(2，)位上两个羟基的乙酰化，以及随后进行的C(2，)位去乙酰化的两步反 应过程。通过本专利技术所述的方法，可以高效，清洁的完成C(10)羟基的乙酰化， 为有效利用紫杉垸资源，提供了一条适应工业生产的途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种选择性乙酰化10-去乙酰-紫杉醇(烷)上C(IO) 位羟基的方法，该方法涉及到将C(2，)和C(10巡上两个羟基乙酰化，以及随后 C(2')位去乙酰化的两步反应过程，放在在同一反应体系中进行，是一种适宜工 业应用的"一锅法"。为实现上述目的，本专利技术提供了，其特征在于以具有结构通式I的10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料<formula>formula see original document page 8</formula>式I其中Rl为一H， ~OT， ~OSi (T) 3或""OCOT; R2和R3相同或者不同， 为一T或,T;其中的T为H， C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，芳 烷基，或上述三种烃基的取代物，取代基包括羟基，Cl至C8的烷氧基，縮醛、 縮酮，卤素，硝基和氨基；反应过程为~^每上述原料溶于惰性有机溶剂；-反应体系中加入催化当量的金属元素盐；4吏用不少于2摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂，得到具有如下结构通式(式II)的紫杉烷:式II其中R1， R2， R3定义同前；待原料转化完全后——反应体系中加入不少于1摩尔乙酸酐当量的水；—反应体系中加入不少于1摩尔紫杉烷底物当量的碱性物质；——反应体系中含有不少于1摩尔紫杉烷底物当量的过氧化物，得到具有结构通式(式ffl)的紫杉烷类化合物；式m其中R1， R2， R3定义同前。本专利技术的具体实施是通过以niB族金属元素的盐作为催化剂，于惰性有机溶剂中与10-去乙酰-紫杉醇(烷)原料混合，在乙酸酐作为酰化剂的条件下，这些 催化剂可以选择性的活化C(2，)和C(10)位的羟基,从而使其先于C (1)， C (7难 的羟基酰化，得到2'0-乙酰基-紫杉斷烷)。该选择性酰化反应所采用的催化剂，来自于元素周期表中IIIB族金属元素的 卤化物，硝麟以及三氟甲磺酸盐。雌自氯化铈，氯化镧，氟化镧，硝酸镧， 硝酸铈，硝酸紀，三氟甲基磺,，三氟甲基磺酸镱，三氟甲基磺酸镧。为实现在"一锅法"反应中，直接得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉醇(烷)的 目的，本专利技术随本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备紫杉醇及其衍生物的方法，其特征在于：以具有结构通式Ⅰ的１０－去乙酰－紫杉烷类化合物为原料：＊＊＊式Ⅰ其中Ｒ１为－Ｈ，－ＯＴ，－ＯＳｉ（Ｔ）３或－ＯＣＯＴ；Ｒ２和Ｒ３相同或者不同，为－Ｔ或－ＯＴ；其中的Ｔ为Ｈ，Ｃ１至Ｃ２０的直链、支链或环型烃基，芳基，芳烷基，或上述三种烃基的取代物，取代基包括羟基，Ｃ１至Ｃ８的烷氧基，缩醛、缩酮，卤素，硝基和氨基；反应过程为：－将上述原料溶于惰性有机溶剂；－反应体系中加入催化当量的金属元素盐；－使用不少于２摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂，得到具有如下结构通式（式Ⅱ）的紫杉烷：＊＊＊式Ⅱ其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３定义同前；待原料转化完全后：－反应体系中加入不少于１摩尔乙酸酐当量的水；－反应体系中加入不少于１摩尔紫杉烷底物当量的碱性物质；－反应体系中含有不少于１摩尔紫杉烷底物当量的过氧化物，得到具有结构通式（式Ⅲ）的紫杉烷类化合物；＊＊＊式Ⅲ其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３定义同前。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨凌，张延延，葛广波，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]
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