一种合成多羟基吡咯啉士啶类生物碱的方法技术

本发明专利技术公开了合成多羟基吡咯啉士啶类生物碱的方法。本发明专利技术方法，包括如下步骤：１）将式Ⅱ结构的多羟基环状硝酮经过反应得到Ｃｂｚ－保护的式Ⅲ结构的酰胺；２）将式Ⅲ结构的酰胺转化为式Ⅳ结构的α，β－不饱和酮；３）将式Ⅳ结构的α，β－不饱和酮在四氧化锇和ＮＭＯ体系作用下进行双羟基化反应，得到式Ⅴ的结构；４）式Ⅴ进行催化氢化，得到式Ⅰ结构的多羟基吡咯啉士啶类生物碱。本发明专利技术从价格低廉、易得的原料出发，以糖衍生的多羟基手性硝酮为关键的手性中间体，通过亲核加成，Ｗｉｔｔｉｇ反应，双羟基化及还原胺化等反应，形成一套高立体选择性，高产率的合成ｈｙａｃｉｎｔｈａｃｉｎｅ　　Ｃ↓［１］类多羟基吡咯啉士啶生物碱的简洁、有效、实用的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种hyacinthacine d类多羟基吡咯啉士啶生物碱的简洁、实用、有效 的合成方法。
技术介绍
糖苷酶催化的糖复合物和糖共轭物中糖苷键的水解过程是生物体中存在的最普 遍的生物化学反应。糖苷酶具有广泛多样的功能，为所有生命体的存活提供了最基本 的保障。多羟基生物碱通过模拟天然底物的吡喃或呋喃环部分而代替天然底物与糖苷 酶作用，从而直接或间接对糖苷酶产生抑制活性。这些多羟基生物碱的糖苷酶抑制作 用可使其作为潜在的抗病毒、抗癌、抗糖尿病的药物，并可能应用于农用化学中。随着Zavesca(N-butyl-deoxynojirimycin)在2002年被欧盟批准为治疗轻到中度的1型 Gaucher疾病的药物， 更增加了此类化合物在医疗用途上的研究兴趣。Hyacinthacine类生物碱是近年来被发现的、在吡咯啉士啶的C-3和C-5位带有 碳支链的多羟基双环生物碱。自从1999年首先分离出来hyacinthacine B1; hyacinthacine B2， hyacinthacine Q后，在1999-2005年间又分离得到了更多的 hyacinthacine类生物碱。 Hyacinthacine类生物 碱对老鼠肠内乳糖酶、淀粉葡萄糖苷酶、牛附睾的oc-L-岩藻糖苷酶等糖苷酶具有专一 的高抑制活性。目前有关hyacinthacine类生物碱的合成还较少，尤其是hyacinthacine CP它是一 种多羟基吡咯啉士啶生物碱，具有一个五元并五元的双环结构，在环上有四个羟基、 一个羟甲基以及一个甲基等取代基，而且具有七个手性中心，其结构式如式I所示。 这种复杂的手性结构为不对称的全合成带来了挑战，目前还没有关于hyacinthacine Q及其非对映异构体(式I)全合成的报道。已经证实，吡咯啉士啶骨架上羟基的位置或立体化学小的改变都会使其具有不同的生物活性，因此，发展一种hyacinthacined类多 羟基吡咯啉士啶生物碱的合成方法对于研究其构效关系(SAR)为新药的发现是很有意 义的工作。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种简洁、实用、有效的合成式I结构的多羟基吡咯啉士啶 类生物碱的方法。本专利技术所提供的合成式I结构的多羟基吡咯啉士啶类生物碱的方法，包括如下步骤1)将式II结构的多羟基环状硝酮与乙烯基氯化镁进行亲核加成反应，再通过Zn-Cu(OAc)2/HOAc进行还原，最后在CbzCl作用下得到Cbz-保护的式III结构的酰 胺；2 )将式 III结构的酰胺先进行臭氧化，然后与 l-triphenylphosphoranylidene-2-propanone作用，发生Wittig反应得到式IV结构的a,卩-不饱和酮；3) 将式IV结构的a,(3-不饱和酮在四氧化锇和NMO体系作用下进行双羟基化反 应，得到式V的结构；4) 式V进行催化氢化，得到式I结构的多羟基吡咯啉士啶类生物碱。<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R,、 R2和R3为垸基，芳香基或取代芳基等。 优选的，R,、 R2和R3为异亚丙基、苄基或对甲氧基苄基。在本专利技术中，步骤l)亲核加成反应的溶剂为四氢呋喃，乙醚或者二氯甲烷。步 骤2) Wittig反应的溶剂为甲苯，反应温度为110'C，反应时间为4-6小时。步骤3) 反应溶剂为丙酮一水混合溶剂。步骤4)催化氢化反应使用Pd-C催化剂和HC1的催化 体系。本专利技术所用的反应原料一式II结构的多羟基环状硝酮，可由糖进行制备，常用 糖由木糖、阿拉伯糖、核糖和来苏糖等。制备方法可参考文献本专利技术所有化合物的立体构型不作明确规定。不同的立体异构体可以通过选择合 适构型的自然界广泛存在的单糖为原料，经过几步反应制备具有专一立体化学的多羟 基环状硝酮。并以此多羟基环状硝酮为关键的手性中间体，通过亲核加成，Wittig反 应，双羟基化及还原胺化等反应，简洁、实用、有效地首次合成出式I结构的多羟基 吡咯啉士啶类生物碱，填补了合成该类化合物的空白。本专利技术从价格低廉、易得的原料出发，以糖衍生的多羟基手性硝酮为关键的手性 中间体，通过亲核加成，Wittig反应，双羟基化及还原胺化等反应，形成一套高立体 选择性，高产率的合成hyacinthacined类多羟基吡咯啉士啶生物碱的简洁、有效、实 用的方法。并且，以不同的糖为起始原料，能得到具有不同立体构型的多羟基手性硝 酮，然后，经过本专利技术方法即可制备具有不同立体构型的生物碱，这对于研究其构效 关系(SAR)、为寻找具有更高生物活性的药物有深远的意义。附图说明图1、图2为(3&4凡57 )-3，4-2//-3，4-二-(苄氧基)-5-苄氧甲基-2仏吡咯1-氧化物的 核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图；图3、图4为(2&3&4/ ,5i )-N-羟基-2-乙烯基-3,4-二-(苄氧基)-5-节氧甲基吡咯啉的 核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图；图5、图6为(2&3&4i ，5i )-2-乙烯基-3,4-二-(节氧基)-5-节氧甲基吡咯啉的核磁共 振氢谱和核磁共振碳谱图； 图7、图8为(2&3&4/ ,5/ )-N-节氧羰基-2-乙烯基-3,4-二-(苄氧基)-5-苄氧甲基吡咯 啉的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图；图9、图10为(2&3&4i ，5i )-N-苄氧羰基-2--3，4-二-(苄氧基) -5-苄氧甲基吡咯啉的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱图；图11、图12为(2&3&4/ ,5i )-N-苄氧羰基-2--3，4-二 -(苄氧基)-5-苄氧甲基吡咯啉的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱图；图13、图14、图15分别为(l&27 ，3凡5&6凡7&7aS)-3-羟甲基-5-甲基-l,2，6，7-四羟 基吡咯啉士啶的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱图和二维核磁NOESY谱图。具体实施方式实施例1、 (3&4/ ,5/ )-3,4-2//-3,4-二-(苄氧基)-5-节氧甲基-2//-吡咯1-氧化物(化合物2) 的合成1. pyridine, NH2OH.HCI, DCMBnQ 、OBn2. TBSCI, pyridine, DCM ^'、 -^ & L,OBn3. Ph3P, l2, imidazole, toluene 、&^^"^4. TBAF, toluene 62向2,3,5-三-0-苄基-呋喃核糖(20g, 47.6mmol)的DCM (150ml)溶液中加入吡啶 (8ml, 104.8mmol)和NH20H'HC1 (3.7g, 52.4mmol)。反应混合物加热回流12小时后冷却 至室温，用DCM(200ml)将反应液稀释。反应混合物用饱和食盐水洗涤(100ml x 2)， 并用无水Na2S04干燥。过滤，向滤液中加入吡啶(8ml， 104.8mmol)和TBDMSC1 (9g, 60mmol)。反应混合物于室温搅拌12小时后用饱和NaHC03水溶液洗涤，再用无水 Na2S04干燥，过滤，将滤液浓縮得到黄色油状物。将此粗产品溶解于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式Ⅰ结构的多羟基吡咯啉士啶类生物碱的方法，包括如下步骤：１）将式Ⅱ结构的多羟基环状硝酮与乙烯基氯化镁进行亲核加成反应，再通过Ｚｎ－Ｃｕ（ＯＡｃ）↓［２］／ＨＯＡｃ进行还原，最后在ＣｂｚＣｌ作用下得到Ｃｂｚ－保护的式Ⅲ结构的酰 胺；２）将式Ⅲ结构的酰胺先进行臭氧化，然后与１－ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ－２－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ作用，发生Ｗｉｔｔｉｇ反应得到式Ⅳ结构的α，β－不饱和酮；３）将式Ⅳ结构的α，β－不饱和酮在四氧化锇 和ＮＭＯ体系作用下进行双羟基化反应，得到式Ⅴ的结构；４）式Ⅴ进行催化氢化，得到式Ⅰ结构的多羟基吡咯啉士啶类生物碱；＊＊＊其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为烷基，芳香基或取代芳基等。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，高红云，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]