顺式-2,4,5-三芳基-咪唑啉类化合物及其作为抗癌药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药用盐，其中Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｒ如本申请中所定义。据信这些化合物抑制ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用并且这样的化合物具有抗过度增殖细胞活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4,5-三芳基-咪唑啉类化合物及其作为抗癌药物的应用的制作方法
本专利技术涉及至少一种式I化合物， 或其药用盐或酯， 其中Y1、Y2、X1、X2、X3和R如本申请中所定义。据信这些化合物抑制MDM2-p53相互作用并且这样的化合物具有抗过度增殖(anti-hyperproliferative)细胞活性。 本专利技术提供至少一种式I化合物， 及其药用盐和酯，其中 X1选自 低级烷氧基， 被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基； X2和X3独立地选自 氢， 卤素， 氰基， 低级烷基， 低级烷氧基， 哌啶基， -NX4X5， -SO2NX4X5， -C(O)NX4X5， -C(O)X6， -SOX6，-SO2X6， -NC(O)-低级烷氧基， -C≡C-X7， 条件是X2和X3不都是氢、低级烷基或低级烷氧基， 条件是当X2或X3是氢时，另一个不是低级烷基、低级烷氧基或卤素，X2和X3可以一起形成环，所述的环选自5至7元不饱和环，和含有选自S、N和O的至少一个杂原子的5至7元不饱和环； X4和X5独立地选自 氢， 低级烷基， 环烷基， 低级烷氧基， 被低级烷氧基取代的低级烷基， -SO2-低级烷基， -C(O)-哌嗪基-3-酮； X6选自 低级烷基， 吗啉， 哌啶， 吡咯烷， X7选自 氢， 低级烷基， 三氟甲基； Y1和Y2独立地选自 卤素， 乙炔； R选自 低级烷氧基， 被5或6元杂环取代的哌啶基， 被羟基、-CH2OH或-C(O)NH2取代的哌啶基， 被R1取代的哌嗪基， 被R1取代的二氮杂环庚烷基， R1可以是选自以下基团中的一个或两个取代基 氢， 氧代基， 被R2取代的低级烷基， -C(O)R3， -SO2-低级烷基， -SO2-五元杂环基； R2选自 -SO2-低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 三氟甲基， -NH-SO2-低级烷基， -NH-C(O)-低级烷基， -C(O)-低级烷基， -氰基， -C(O)R4； R3选自 杂环基， 低级烷基， 低级链烯基， 被低级烷氧基或者5或6元杂环基取代的低级烷基， 低级烷氧基， 环烷基； R4选自 羟基， 低级烷氧基， 吗啉， 哌啶， 吡咯烷， 氮丙啶， 4-乙酰基-哌嗪基， -NR5R6； R5和R6独立地选自 氢， 低级烷基， 被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基， 低级烷氧基，和 环烷基。 在一个优选实施方案中，本专利技术提供至少一种式I化合物， 及其药用盐和酯，其中 X1选自 低级烷氧基， 被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基； X2和X3独立地选自 氢， 卤素， 氰基， 低级烷基， 低级烷氧基， -NX4X5， -SO2NX4X5， -C(O)NX4X5， -C(O)X6， -SOX6，-SO2X6， -NC(O)-低级烷氧基 -C≡C-X7， 条件是X2和X3不都是氢、低级烷基或低级烷氧基， 条件是当X2或X3是氢时，另一个不是低级烷基、低级烷氧基或卤素，X2和X3可以一起形成环，所述的环选自5至7元不饱和环，和含有选自S、 N和O的至少一个杂原子的5至7元不饱和环； X4和X5独立地选自 氢， 低级烷基， 环烷基， 低级烷氧基， 被低级烷氧基取代的低级烷基； X6选自 低级烷基， 吗啉， 哌啶， 吡咯烷， X7选自 氢， 低级烷基， 三氟甲基； Y1和Y2独立地选自 卤素， 乙炔； R选自 低级烷氧基， 被5或6元杂环取代的哌啶基， 被羟基、-CH2OH或-C(O)NH2取代的哌啶基， 被R1取代的哌嗪基， 被R1取代的二氮杂环庚烷基， R1可以是选自以下基团中的一个或两个取代基 氢， 氧代基， 被R2取代的低级烷基， -C(O)R3， -SO2-低级烷基； R2选自 -SO2-低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 三氟甲基， -NH-SO2-低级烷基， -NH-C(O)-低级烷基， -C(O)-低级烷基， -氰基， -C(O)R4； R3选自 5元杂环， 低级烷基， 被低级烷氧基取代的低级烷基， 低级烷氧基； R4选自 羟基， 低级烷氧基， 吗啉， 哌啶， 吡咯烷， 氮丙啶， -NR5R6； R5和R6独立地选自 氢， 低级烷基， 被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，和 低级烷氧基。 优选的化合物是式I化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br。 进一步优选的化合物是式I化合物，其中R是被氧代基取代的哌嗪基或者被R2取代的低级烷基。 还优选的化合物是这样的化合物，其中咪唑啉环的两个氢原子彼此处于顺式构型。这些化合物可以是外消旋形式，也可以是旋光活性的。在咪唑啉环的4和5位处优选的绝对立体化学分别是S和R。 在本专利技术的另一优选实施方案中，提供式I化合物，其中 X1是乙氧基； Y1和Y2都是-Cl； R是被R1取代的哌嗪基；并且 其余的取代基具有如上给出的含义。 在本专利技术的再一优选实施方案中，提供式I化合物，其中 Y1和Y2都是-Cl； X1是乙氧基； X2是卤素、氰基、-SO2NX4X5、-C(O)NX4X5、-C(O)X6、-SO2X6或-C≡C-X7；X3是-SO2NX4X5、-C(O)NX4X5或-SO2X6； R是被R1取代的哌嗪基；并且 其余的取代基具有如上给出的含义。 特别优选的化合物是 4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苄腈； 5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-4-乙氧基-N-甲基-苯磺酰胺； 5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-4-乙氧基-苯磺酰胺； 4--3-乙氧基-苄腈； 4-{4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苄腈； 4--3-乙氧基-苄腈； 3--4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 3-{4，5-双-(4-氯-苯基)-1--4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 3--4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 5--2-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ及其药用盐和酯，其中Ｘ↓［１］选自：低级烷氧基，被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基；Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地选自：氢，卤素，氰基，低 级烷基，低级烷氧基，哌啶基，－ＮＸ↓［４］Ｘ↓［５］，－ＳＯ↓［２］ＮＸ↓［４］Ｘ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＮＸ↓［４］Ｘ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）Ｘ↓［６］，－ＳＯＸ↓［６］，－ＳＯ↓［２］Ｘ↓ ［６］，－ＮＣ（Ｏ）－低级烷氧基－Ｃ≡Ｃ－Ｘ↓［７］，条件是Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］不都是氢、低级烷基或低级烷氧基，条件是当Ｘ↓［２］或Ｘ↓［３］是氢时，另一个不是低级烷基、低级烷氧基或卤素，Ｘ↓［２］和Ｘ↓［ ３］可以一起形成环，所述的环选自５至７元不饱和环，和含有选自Ｓ、Ｎ和Ｏ的至少一个杂原子的５至７元不饱和环；Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立地选自：氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，被低级烷氧基取代的 低级烷基，－ＳＯ↓［２］－低级烷基，－Ｃ（Ｏ）－哌嗪基－３－酮；Ｘ↓［６］选自：低级烷基，吗啉，哌啶，吡咯烷，Ｘ↓［７］选自：氢，低级烷基，三氟甲基；　 　Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］独立地选自：卤素，乙炔；Ｒ选自：低级烷氧基，被５或６元杂环取代的哌啶基，被羟基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］取代的哌啶基，被Ｒ↓［１］取代的哌 嗪基，被Ｒ↓［１］取代的［１，４］二氮杂环庚烷基，Ｒ↓［１］可以是选自以下基团中的一个或两个取代基：氢，氧代基，被Ｒ↓［２］取代的低级烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［３］，－ＳＯ↓［２］－低级烷 基，－ＳＯ↓［２］－五元杂环基；Ｒ↓［２］选自：－ＳＯ↓［２］－低级烷基，羟基，低级烷氧基，三氟甲基，－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－低级烷基，－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－低级烷基，－Ｃ（ Ｏ）－低级烷基，－氰基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］；Ｒ↓［３］选自：杂环基，低级烷基，低级链烯基，被低级烷氧基或者５或６元杂环基取代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳德佛投赫，格雷戈里杰伊黑利，克劳斯B西蒙森，宾哈坦乌，斯蒂芬埃万韦伯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]