苯并咪唑化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种可用作与胃酸有关的疾病的治疗或预防剂的新化合物。该新化合物对胃酸分泌具有优良的抑制活性并且能够很好地保持对胃酸分泌的抑制效果，由此长时间地保持胃内的高ｐＨ。它是安全的并且具有适当的物理化学稳定性。它是由通式（１）所表示的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］可以相同或不同并且各自表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］表示（５，５－二甲基－１，３－二噁烷－２－基）甲氧基、５，７－二氧杂螺［２．５］辛－６－基甲氧基、１，５，９－三氧杂螺［５．５］十一烷－３－基甲氧基或（２，２－二甲基－１，３－二噁烷－５－基）甲氧基等；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基等；Ｗ↑［１］表示单键、亚甲基或亚乙基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作胃酸分泌抑制剂的苯并咪唑化合物或其盐或它们的溶剂化物。 本专利技术还涉及用作与酸有关的疾病或症状(特别是胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡)的治疗剂或预防剂的苯并咪唑化合物或其盐或它们的溶剂化物。
技术介绍
消化性溃疡诸如胃溃疡和十二指肠溃疡是由于攻击因子诸如酸和胃蛋白酶以及防御因子诸如粘液和血流之间的平衡受到破坏而引起的，其导致了自身消化。 消化性溃疡主要通过内科的方法来治疗，因此尝试了各种药物疗法来进行内科治疗。特别是，近年来开发了一种能够特异性地抑制H+/K+-ATP酶(一种存在于壁细胞并且负责胃酸分泌的最后阶段的酶)从而抑制胃酸分泌并抑制自身消化的药物并且该药物已经进入了临床应用。所述药物的实例包括奥美拉唑、esomeprazole、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。 这些药物具有优良的治疗效果；然而，仍需要开发能更持久地抑制胃酸分泌、安全的并且具有适当的物理化学稳定性的药物。尤其是，还有人提出胃食管返流疾病的治愈率可通过长时间地保持胃内的高pH值来提高(非专利文献1)。 与本专利技术特别相关的化合物在专利文献1和2中有所描述。然而，公开于这些专利文献中的化合物在化学结构上与本专利技术具体公开的化合物不同。 专利文献1WO 91/19712专利文献2JP-A-59-181277非专利文献1Digestion 1992；51(suppl 1)59-67 专利技术公开 本专利技术要解决的问题 本专利技术的目的是提供一种新化合物，该新化合物对胃酸分泌具有优良的抑制效果、可用作与酸有关的疾病或症状的治疗或预防剂并且在保持对胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可长时间地保持胃内的高pH。 解决问题的方法 本专利技术的专利技术人进行了深入仔细的研究以达到上述目的。结果，他们发现一类具有新化学结构的苯并咪唑化合物对胃酸分泌具有优良的抑制效果，在保持对胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可长时间地保持胃内的高pH值，并且尤其可用作胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗或预防剂。在这些发现的基础上完成了本专利技术。 更确切地说，本专利技术提供了具有下式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。 此外，本专利技术还提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的药物。 本专利技术还提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的胃酸分泌抑制剂。 本专利技术进一步提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的药物组合物，或上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制备药物组合物的用途。 另外，本专利技术还涉及用于与酸有关的疾病或症状诸如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病(包括反复发作和出现的胃食管返流疾病)、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病、胃食管返流、NUD(非溃疡性消化不良)、咽喉感觉异常、巴雷特食管、NSAID-诱发的溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜损害、胃灼热、睡眠呼吸暂停综合征的胃灼热、夜间磨牙、胃痛、胃部沉重感、呕吐、恶心、颞下颌关节炎或腐蚀性胃炎的治疗剂或预防剂，其含有以上通式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。 优选的与酸有关的疾病或症状的实例包括胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病和急性胃粘膜损害。更优选的实例包括胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡。进一步更优选的实例包括(1)胃食管返流疾病或有症状的胃食管返流疾病和(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。 另一方面，本专利技术涉及对抗幽门螺旋杆菌的杀菌剂或辅助杀菌剂，其含有上式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。 应当注意，以上所述的“预防剂”除了用于在疾病或症状发作或出现前施用的预防剂外，还包括疾病治愈后的维持治疗剂和防复发剂。 此外，以上所述的“辅助杀菌剂”是指控制在酸性条件下难以发挥作用的杀菌剂的工作环境以便产生效力的物质。 在式(1)中，R1和R3可以相同或不同并且表示氢原子或C1至C6烷基；R2用表示，它具有1至4个选自以下A1组的基团。 A1组选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和羟基。 R4、R5、R6和R7可以相同或不同并且各自表示氢原子、羟基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，或R5和R6的组合表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，并且W1表示单键或C1至C8直链或支链亚烷基。 W2表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子(条件是W2可以在苯环上出现1至3次，并且可以相同或不同)； n1表示1至5，n2表示1至4并且n3表示1至6。 本文所用的“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。 本文所用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 本文所用的“C1-C6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。 本文所用的“C1-C6卤代烷基”是指具有1至5个以上所述的卤素取代基的C1-C6烷基，例如包括单氟甲基、单氯甲基、单溴甲基、单碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-溴丙基、1-溴丁基、1-氯戊基和1-氟己基。 本文所用的“C1-C6卤代烷氧基”是指具有1至5个以上所述的卤素取代基的C1-C6烷氧基，例如包括单氟甲氧基、单氯甲氧基、单溴甲氧基、单碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二碘甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1-氟丙氧基、2-溴丙氧基、1-溴丁氧基、1-氯戊氧基和1-氟己氧基。 本文所用的“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指具有单一的以上所述的C1-C6烷氧基取代基的C1-C6烷基，例如包括甲氧基甲基、乙氧基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物［式１］＊＊＊（１）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］可以相同或不同并且各自表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］是下式（２）所示的基团［式 ２］＊＊＊其中Ｗ↑［２］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或卤原子（条件是Ｗ↑［２］可以在苯环上出现１至３次，并且可以相同或不同）；ｎ１表示１至５；ｎ２表示１至４；ｎ３表示１至６，所述的基团任选地具有１至４个选自 Ａ１组的基团，所述的Ａ１组由卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和羟基组成；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑ ［７］可以相同或不同并且各自表示氢原子、羟基、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］的组合表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；并且Ｗ↑［１］表示单键或具有１至８个碳原子的直链或支链亚烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫泽修平，篠田昌信，川原哲也，渡边信久，原田均，饭田大介，寺内广毅，永川纯一，藤崎秀明，窪田笃彦，上田正人，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]