本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中取代基如说明书中所公开。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病以及其它相关的病症和疾病，还可用于其它疾病如ＮＡＳＨ、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关的其它病症和疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物 本专利技术涉及新型的甲状腺受体配体，具体涉及式(I)的哒嗪酮类似物射A是O、 CH2、 S、 SO或S02;X和Y各自独立地选自Br、 Cl和-CH:R'选自-(CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)COOH;-NHCH2COOH; ; 禾Q N=N ;Z是氢，或-C三N;W是含有1到4个C原子的低级烷基; R3是氢或低级烷基；n是1或2; p是1或2;或其药用盐或酯。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于治疗代谢疾 病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它病症和疾病如NASH (非酒精性的脂肪肝(nonalcoholic steatoh印atitis))、肝脂肪变性、 动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾 病。下面所引用或者依靠的全部文件都通过引用明确地结合在此。甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡是关键的(Paul M. Yen,生理学评论(Physiological reviews)), 81(3)巻1097-1126页(2001))。 甲状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制紧密 调节。导致甲状腺功能减退或者甲状腺机能亢进的甲状腺功能清楚地表 明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、 肌肉和行为发挥深远的影响。甲状腺激素由甲状腺产生并且以下面的两种不同的形式分泌到循环 系统中3,5,3，，5，-四-碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5，3，-三-碘-L-甲状腺原氨 酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形 式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有 组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体 (TRs)介导(M.A. Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews), 14巻348-399页 (1993))。 TR属于已知为核受体的超家族。TR与担当配体-诱导的转录因子 的类维生素A受体形成杂二聚体。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构 域和氨基末端结构域，并且通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂 和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。甲状腺激素受体源自两个分开的 基因，a和l3。这些不同的基因产物通过差别的RNA加工而产生多种形式的 它们各自的受体。主要的甲状腺受体同工型是al、 a2、 1M和fi2。甲状腺激 素受体od、 Bl和fi2结合甲状腺激素。己经显示，甲状腺激素受体亚型在 它们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。最近的研究表明，TRB1在肝 中在调节TRH (促甲状腺激素释放激素)和调节甲状腺激素的作用中起重 要作用。TRB2在调节TSH (甲状腺刺激激素)方面起主要作用(Abd等，临床研究杂志(J. Clin. Invest.), 104巻291-300页(1999))。 TRB1在调节心率方 面起重要作用(B. Gloss等，内分泌学(Endocrinology), 142巻544-550页 (2001); C. Johansson等，美国生理学杂志(Am. J. Physiol.)， 275巻 R640-R646页(1998))。如果副作用可最小化或者消除，则甲状腺激素的一些作用可以具有治 疗益处(Paul M. Yen生理学评论(Physiological Reviews), 81(3)巻 1097-1126页(2001); Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin. Investig. Drugs), 13(5)巻489-500页(2004))。例如，甲状腺激素增加代谢率、氧消 耗和放热。从而降低体重。降低体重将通过改善与肥胖有关的共发病而对 肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血 糖控制具有有益效果。甲状腺激素的另一在治疗上的有益效果是降低血清低密度脂蛋白 (LDL) (Eugene Morkin等，分子和细胞心脏病学杂志(Journal of Molecular and Cellular Cardiology), 37巻1137-1146页(2004))。已经发现，甲状腺机 能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体 表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢(J丄Abrams等，脂类研究杂志(J. Lipid Res.), 22巻323-38页(1981))。甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有 关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇(M.Aviram等，临床生 化(Clin. Biochem.)， 15巻62-66页(1982); J丄Abrams等，脂类研究杂志(J. Lipid Res.)， 22巻323-38页(1981))。在动物模型中，甲状腺激素已经显示 出具有增加HDL胆固醇和通过增加apo A-l的表达提高LDL向HDL的转 化率的有益效果，apo A-l是HDL的主要脱辅基脂蛋白之一(Gene C. Ness 等，生化药理学(BiochemicalPharmacology), 56巻121-129页(1998); G.J. Grover等，内分泌学(Endocrinology)， 145巻1656-1661页(2004); G丄 Grover等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100巻10067-10072页(2003))。通过 其对LDL和HDL胆固醇的作用，可能的是，甲状腺激素还可以降低动脉 粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL 胆固醇水平直接相关。另外，有证据表明，甲状腺激素降低脂蛋白(a)， 一 种重要的危险因子，其在动脉粥样硬化患者中升高(Paul Webb，药物研究 的专家观点(Expert Opin. Investig. Drugs), 13(5)巻489-500页(2004); deBruin等，临床内分泌代谢杂志(J. Clin. Endo. Metab.)， 76巻pp. 121-126页 (1993))。鉴于肥胖及其共发病，糖尿病，代谢综合征和动脉粥样硬化血管病的 发病率呈流行趋势上升，高度需要能够治疗这些疾病的化合物的应用。迄 今，天然存在的甲状腺激素的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心 血管毒性有关的不利副作用的限制。因此，已经进行了努力以合成具有增加的甲状腺激素受体(3选择性和 /或组织选择作用的甲状腺激素类似物。这种甲状腺激素模拟物可以产生体 重、脂类、胆固醇和脂蛋白的适宜下降，对心血管功能或下丘脑/垂体/甲 状腺轴的正常功能具有降低的影响(A.H. Underwood等，自然(Nature), 324巻425-429页(1986)， G. J. Grover等，PNAS, 100巻10067-10072页 (2003); G丄Grover,内分泌学(Endocrinology), 145巻1656-1661页(2004); Yi-lin Li等，PCT国际申请WO 9900353 (1999); Thomas S.本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ是Ｏ、ＣＨ↓［２］、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］； Ｘ和Ｙ各自独立地选自Ｂｒ、Ｃｌ和－ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［１］选自： －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ； －ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ； －ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ； －ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ； ＊＊＊ Ｚ是Ｈ，或－Ｃ≡Ｎ； Ｒ↑［２］是低级烷基； Ｒ↑［３］是Ｈ或低级烷基； ｎ是１、２或３； ｐ是１或２； 或其药用盐或酯。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：南西埃伦海恩斯，丹尼斯约翰凯尔泰斯，谢里林恩彼得拉尼科科尔，钱义民，纳塔恩罗伯特斯科特，苏崇修，克希蒂吉查比尔波海萨卡，吉斐逊赖特蒂勒比，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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