治疗代谢性疾病的糖皮质激素和甲状腺激素受体的配体制造技术

如提供的新的糖皮质激素和甲状腺受体的配体具有结构通式（Ⅰ），式中：Ｒ↓［１］是一个脂族羟、芳族烃、羧酸或其酯、烯基羧酸或其酯、羟基、卤素或氰基、或其药学上可接受的盐。Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是相同或不同，它们是氢、卤素、１－４个碳的烷基或３－５个碳的环烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中至少一个不是氢。Ｘ是羰基或亚甲基。Ｒ↓［４］是脂族、芳族或杂芳族。Ｙ是羟基、甲氧基、氨基或烷基氨基。ｎ是一个整数从０至４。也公开了一种治疗与代谢功能障碍相关的疾病或取决于糖皮质激素或甲状腺受体基因表达的疾病（如糖尿病、高胆固醇血症或肥胖症）的方法以及这些化合物的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的化合物--肝选择性糖皮质激素受体拮抗剂和肝选择性甲状腺受体激动剂，制备这些化合物的方法及用这些化合物调节代谢的方法，尤其是降低血糖和低密度脂蛋白的水平。
技术介绍
糖皮质激素受体拮抗剂Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的主要问题是肝脏过多和异常地产生葡萄糖。这种异常是空腹高血糖的主要原因，其发生除了与胰岛素释放调节紊乱有关外，亦与外周对胰岛素敏感性缺陷有关。因此，降低肝葡萄糖产生的因素有利于治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。有效地治疗Ⅰ型糖尿病高血糖已显示可明显地降低眼、肾和神经病变并发症的发生，有证据显示有效的治疗对Ⅱ型糖尿病亦有利。现有的资料也提示大多数Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者并未得到理想的和最好的治疗。尽管可用几种不同类型的胰岛素治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，以及许多种其他的治疗方法，包括刺激胰岛素释放的药物(如磺酰脲)，影响肝葡萄糖产生(如二甲双胍)，影响胰岛素的敏感性(如曲格列酮troglitazone)和葡萄糖吸收(如α-葡糖苷酶抑制剂)，但这还不够。尽管可用几种不同的降低血糖水平口服活性药物，但有许多Ⅱ型糖尿病患者亦需要用胰岛素控制其血糖水平。总之，Ⅱ型糖尿病胰岛素应用超过Ⅰ型糖尿病，一致的看法是需要用额外的口服活性药物来治疗Ⅱ型糖尿病。肾上腺糖皮质激素分泌物(在人类主要是皮质醇)的命名是由于其能调节葡萄糖代谢。这些类固醇通过促进葡糖异生来刺激肝脏产生葡萄糖，葡糖异生是指合成新的葡萄糖的过程(而不是从糖原合成葡萄糖)。因此，在糖皮质激素缺乏时，由于肝葡萄糖产生减少，常有低血糖。糖尿病患者，进一步发展成Addison病，通常易致葡萄糖水平降低。相反地，糖皮质激素过量对隐匿性糖尿病者能激发症状明显的糖尿病，通常对稳定的糖尿病患者能使血糖控制加重。在各种动物模型已见到类似的影响。糖皮质激素反应使葡萄糖产生增加是由于许多蛋白的影响。其中重要的是影响使氨基酸转变成葡萄糖前体的各种转氨酶及诱导葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的产生。即使PEPCK有轻度的增加，正如在转基因鼠中所见，可导致高血糖。在Ⅱ型糖尿病和皮质酮那种内源性糖皮质激素水平增高的鼠中，有PEPCK表达的增加。用已知的GR拮抗剂RU486治疗可抑制这种PEPCK的过量表达，而随之使高血糖降低。概括以上所述的考虑，如果内源性糖皮质激素对肝葡萄糖产生的影响能被某种特别的方式阻断的话，血糖控制可改善，对糖尿病患者有利。然而，至今，阻断糖皮质激素作用的所有方法是全身性的。因此，肾上腺切除术后使患者出现明显的肾上腺功能不全和Addison病的表现。如用美替拉酮阻断肾上腺类固醇的产生或用RU486阻断糖皮质激素的作用，通常是有效应的持续时间有限，且当有效时，亦可导致全身性肾上腺功能不全。优于阻断作用的长期代偿性ACTH高分泌及皮质醇释放增加通常可克服这些治疗学上的问题。比较起来，肝特异性GR拮抗剂没有这些问题，其能抵抗糖尿病肝葡萄糖产生的增加，且对Ⅱ型糖尿病治疗有用。肝选择性GR拮抗剂有许多优点，首先，它可减少肝葡萄糖产生。此作用对血糖控制有很大的影响。事实上，在Ⅱ型糖尿病中，肝葡萄糖的过量产生是一个主要的问题。次之，由于这种药可完全改善代谢环境并减轻高糖血症所致的胰岛素作用和分泌的缺陷，因此，可增加胰岛素敏感性。由于能降低血糖，对β-细胞分泌要求降低将延缓进行性β细胞功能不全，这是Ⅱ型糖尿病的特征。与磺酰脲或胰岛素治疗相比，GR拮抗剂治疗的另一个优点是患者发生较低的低血糖危险性。由于应用的任何化合物通常抑制所有组织中糖皮质激素作用，如果机体遇到足够强的应急情况的话，将导致糖皮质激素功能不全的表现如低血压、休克，甚至死亡，这妨碍了以前试图阻断在糖尿病时糖皮质激素的作用。比较起来，用肝外作用小的肝选择性GR拮抗剂可用作为Ⅱ型糖尿病的一线治疗，或可与其他已知的治疗联合应用。甲状腺激素受体拮抗剂甲状腺激素实际上影响人体每个细胞的新陈代谢。在通常水平，这些激素保持人体的体重、新陈代谢率、体温、心情和影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲状腺功能减退时，有体重增加，LDL胆固醇升高及抑郁，在甲状腺功能亢进时，这些激素导致消瘦，高代谢，血清LDL水平的降低，心律失常，心衰，肌无力，绝经后妇女的骨质疏松，以及易激动。甲状腺激素通常被用作甲状腺功能减退症患者的替代治疗。用左旋甲状腺素治疗可以使代谢恢复正常，并且很容易通过常规血清测定促甲状腺激素(TSH)，甲状腺素(3,5,3’,5’-四碘左旋甲状腺原氨酸或T4)和三碘甲状腺原氨酸(3,5,3’-三碘左旋甲状腺原氨酸或T3)的水平来监测。然而，甲状腺激素的一些有害作用限制了其替代治疗的大量应用。在某些情况下，特别在老年患者甚至完全不能应用替代疗法。另外，如果把甲状腺激素副作用减少或消除的话，甲状腺激素的有些作用可能对于非甲状腺疾病有治疗作用，这些潜在应用效果包括体重减轻、血清LDL水平降低、改善抑郁及刺激骨的形成。以前曾用甲状腺激素从药理学上来治疗这些疾病，由于出现甲状腺功能亢进，特别是由于心血管毒性，而限制了其应用。应用肝脏特异性和选择性的甲状腺激素受体激动剂，可引起降低血清LDL水平的特异治疗，同时避免甲状腺激素自身的心血管和其它的毒性作用。组织选择性的甲状腺激素激动剂可被选择性的组织摄取或分泌，局部的或局限的转运来获得，通过粘附于激动剂上的其它配体作用于靶细胞上。R1是n=0至2的羧酸或其酯或其生物等配物、或烯基羧酸或其酯或其生物等配物、羟基、卤素或氰基卤素或氰基、或一个其药学上可接受的盐。R2和R3是相同或不同，它们是氢、卤素、有2-4个碳的烷基或有3-6个碳的环烷基、R2和R3中至少有一个不是氢。X是羰基(C=O)或亚甲基(CH2)R4是C1除外的脂族、芳族、杂芳族或环脂族基团。R5是氢、卤素、有1-4个碳的烷基、有3-6个碳的环烷基或有5-8个碳的环烷基代烷基。Y是羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或酰胺。较好R1是C2到C6直链或支链的烷基，更好为叔丁基。R2和R3较好是卤素或卤化的烷基，更好的是溴或另一个与溴有相同大小的疏水基团，一个可能的卤化烷基是-CF3。在侧链(CH2)nR1中，n较好是1。R1是一个酸性或带有负电的基团，并且较好是羧酸或者一个羧酸生物等配物。羧酸生物等配物是具有同样的受体结合活性的基团，因此一般来说，有相同的体内活性，例如四唑、酰基磺胺、膦酸盐和磺酸盐。另外，按照本专利技术提供了一种预防，抑制或治疗与代谢功能障碍相关的疾病或者取决于糖皮质激素或甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的方法。在这里给予药用治疗有效剂量的结构式Ⅰ的化合物。这个结构式Ⅰ的化合物最好也是肝脏选择性，这些与代谢功能障碍或与依赖于糖皮质激素或甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的例子并包括糖尿病和炎症在下文描述。这些依赖于甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的例子包括肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心律失常、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺肿瘤以及青光眼和充血性心力衰竭。专利技术详述以下术语的定义贯穿整个说明书中，除非在特定的例子中另有限制。术语“糖皮质激素受体的配体”在这里定义为包括与糖皮质激素受体结合的任何一部分。术语“甲状腺激素受体的配体”在这里定义为包括与甲状腺激素受体结合的任何本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列结构式的化合物：＊＊＊式中：Ｒ↓［１］是一个脂族烃、芳族烃、羧酸或其酯、烯基羧酸或其酯，羟基、卤素或氰基、或其药学上可接受的盐，以及其所有的立体异构体；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是相同或不同，它们是氢、卤素，１－４个 碳的烷基或３－５个碳的环烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中至少一个不是氢；Ｘ是羰基或亚甲基；Ｒ↓［４］是脂族、芳族或杂芳族基团；Ｒ↓［５］是卤素，１－４个碳的烷基或３－５个碳的环烷基；Ｙ是羟基、甲氧基、氨基或烷基氨基；ｎ是一 个整数从０到４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西雷萨阿珀尔维斯特，帕特里克古埃迪，埃里克霍尔姆格里，
申请(专利权)人：卡罗生物股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]