二肽基肽酶IV的吡咯并吡啶类抑制剂及方法技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及ｎ如说明书中所定义，该化合物为二肽基肽酶Ⅳ的抑制剂，且因此适用于治疗糖尿病及相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二肽基肽酶IV的吡咯并吡啶类抑制剂及方法本申请要求2005年5月20日提交的美国临时申请No.60/682968的优先权 的利益，该临时申请的全部公开内容在此加入作为参考。
本专利技术涉及二肽基肽酶IV(DPP-4)的吡咯并吡。定类抑制剂，和通过单独 使用该吡咯并吡啶类抑制剂，或与其他类型的治疗剂组合使用来治疗多发 性疾病或病症的方法。
技术介绍
二肽基肽酶IV(DPP-4)为位于多种组织(肠、肝、肺、肾)以及循环T-淋巴 细胞上的膜结合非典型丝氨酸氨基二肽酶(其中该酶称为CD-26)。其负责活 体内代谢性分裂某些内生肽(GLP-l(7-36),高血糖素)且已证明其在活体外具 有抗多种其他肽(GHRH、 NPY、 GLP-2、 VIP)的解蛋白活性。GLP-l(7-36)为通过后转译处理小肠内的前高血糖素(proglucagon)所获 得的30氨基酸肽。GLP-l(7-36)在活体内具有多重作用，包括刺激胰岛素分 泌、抑制高血糖素分泌、促进饱食及减慢胃排空。基于其生理学概况，预 期GLP-1(7-36)的作用有益于预防及治疗II型糖尿病及潜在性肥胖症。为支持 该主张，将GLP-l(7-36)外生性给予至糖尿病患者已证明在该患者群体中的 功效。令人遗憾地，GLP-l(7-36)在活体内快速降解，且显示在活体内具有 较短的半衰期(tl/2《1.5分钟)。基于遗传繁殖DPP-4 KO小鼠的研究及选择性 DPP-4抑制剂的活体内/活体外研究，已显示DPP-4为GLP-l(7-36)的活体内初 级降解酶。DPP-4可使GLP-1 (7-36)有效降解为GLP-1 (9-36)，经推测 GLP-l(9-36)充当GLP-l(7-36)的生理学拮抗物。因此，DPP-4的活体内抑制 应增强GLP-l(7-36)的内生含量并减弱其拮抗物GLP-l(9-36)的形成，从而用 于改善糖尿病病况。
技术实现思路
根据本专利技术，提供式(I)的化合物:I其中〕表示该5元环中的一个或两个双4定，条件为该6元环为芳族环； n为l或2;R为选自以下基团的官能团氢(H)、卤素、CF3、氰基(CN)、氨基、经 取代的氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、双环烷基(bicycloalkyl)、 双环烷基烷基(bicycloalkylalkyl)、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基及环杂烷基烷基，其中 任一该官能团任选可经一至三个选自以下基团的取代基(若可能)取代氬、 卤素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧羰 基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基(polycycloalkyl)、杂芳氨 基、芳氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、 氨基、经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、酰 基、烷氧羰基、氨基羰基、炔氨基羰基、烷氨基羰基、烯氨基羰基、烷基 羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基羰氨基、烷 氧基羰氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基及磺酰 基；X与Z相同或相异，且其独立地选自CH2、 CH、 C=0、 OCR3R4、 C=S、 C=NR3ACR3R4,其中R3与R4为烷基或芳基；A选自以下基团的官能团氢(H)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷 基烷基、双环烷基、双环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯 基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、 O-Rp氰基、氨基、-C(O)-OH、 -C(0)-NRiR2、 -C(O)-OR！ 、 S(O)m-R！、 -SCO^NRiR^ -NR!R2、 -NRrC(0)R2、 -NRrSC^Rs,其中任一该官能团任选 可经一至三个选自以下基团的取代基(若可能)取代氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烯基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳氨基、芳氨基、环杂烷基、 环杂烷基烷基、环杂烷氨基羰基、环杂烷基羰基、杂芳氨基羰基、环杂烷(烷 基)氨基羰基、环烷磺酰(烷基)氨基、卣代^^黄酰基(烷基)氨基、羟基、羟基烷 基、硝基、氰基、氨基、经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷 硫基、烷羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔氨基羰基、烷氨基羰基、 二烷氨基羰基(其中该烷基相同或相异)、烯氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰 氨基、芳基羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基羰氨基、烷氧基羰氨基、烷 基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基及磺酰基；m为0、 l或2; R,与R2相同或相异，且(i) 各独立为选自以下基团的官能团氢(H)、烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烷基烷基、双环烷基、双环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷 基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基及环杂烷 基烷基，其中任一官能团任选可经一至三个选自以下基团的取代基(若可能) 取代氢、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、囟代烷氧基、多面代烷氧 基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基垸基、多环烷基、杂芳氨基、 芳氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、 经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、酰基、烷 氧羰基、氨基羰基、炔氨基羰基、烷氨基羰基、烯氨基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰氨基、芳基羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基羰氨基、烷氧基羰氨 基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基及磺酰基；或(ii) NR4R2中的R！与R2可 一 同形成5元或6元饱和或部分不饱和的环系 统，其选自杂环烷基、杂双环烷基、杂芳基及双环杂芳基，其中该环系统 任选可经一至三个选自以下基团的取代基(若可能)取代氢、卤素、烷基、 多卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、多囟代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔 基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳氨基、芳氨基、环杂烷基、环 杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、经取代的氨基、烷氨 基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、 炔氨基羰基、烷氨基羰基、烯氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳基 羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基羰氨基、烷氧基羰氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基及磺酰基；且Y为芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选可经一至五个选自以下基 团的取代基(若可能)取代氢、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、卣代烷 氧基、多囟代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多 环烷基、杂芳氨基、芳氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、 硝基、氰基、氨基、经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、 烷羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔氨基羰基、烷氨基羰基、烯氨基 羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基 羰氨基、烷氧基羰氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰 氨基及磺酰基。以上式I的定义包括式I的所有药学上可接受的盐、立体异构体及前药酯类。式I的化合物具有活体内作为DPP-4抑制剂的活性，且适用于治疗糖尿 病以及糖尿病的微血管及大血管并发症，诸如视网膜病、神经病、肾病及 伤口愈合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐及其前药酯类及其所有立体异构体，其中：＊表示Ⅰ的５元环中的一个或两个双键，且Ⅰ的６元环为芳族环；ｎ为１或２；Ｒ为选自以下基团的官能团：氢（Ｈ）、卤素、ＣＦ↓［３］、氰基（ＣＮ）、氨基、经取代的氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、双环烷基、双环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基及环杂烷基烷基，其中任一该官能团任选可经一至三个选自以下基团的取代基（若可能）取代：氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳氨基、芳氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔氨基羰基、烷氨基羰基、烯氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氨基羰氨基、烷氧基羰氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基及磺酰基；Ｘ与Ｚ相同或相异，且独立地选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ↓［３］Ｒ↓［４］、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ↓［３］及ＣＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］为烷基或芳基；Ａ为选自以下基团的官能团：氢（Ｈ）、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、双环烷基、双环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、Ｏ－Ｒ↓［１］、氰基、氨基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［１］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｒ↓［１］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－ＮＲ↓［１］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］、－ＮＲ↓［１］－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［２］，其中任一该官能团任选可经一至三个独立选自以下基团的取代基（若可能）取代：氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳氨基、芳氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氨基羰基、环杂烷基羰基、杂芳氨基羰基、环杂烷基（烷基）氨基羰基、环烷基磺酰基（烷基）氨基、卤代磺酰基（烷基）氨基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、经取代的氨基、烷氨基、二烷氨基、硫醇基、烷硫基、烷羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔氨基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉蒂克德瓦斯泰尔，王维，劳伦斯G哈曼，斯蒂芬P奥康纳，约翰M费维格，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]