作为COMT抑制剂的硝基儿茶酚衍生物制造技术

描述了通式Ⅰ所示的新的化合物，该化合物在治疗一些中枢神经和周围神经系统机能障碍中具有潜在的有价值的药物特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖取代的硝基儿茶酚、其在治疗一些中枢神经和周围神经系统机能障碍中 的用途、以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
尽管己在临床实践中使用了数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病症状 治疗的首选标准药物。这一直促进人们保持开发儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的强 烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，该酶的抑制可以为遭受帕金森氏病痛苦、正在用 L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提供临床性改善。使用COMT 抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧 位甲基化成3-0-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。诱导的左旋多巴的持续时间临床性改善简 略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD 与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的 L-DOPA实际到达作用位点，即脑。 一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅 几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的"剂末现象" 模式的运动波动。人们已经对"剂末现象"和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi， H.,etal.，Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转 运系统的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches, A. et al., Neurology, 32: 887-888,1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt, J.G., Fellman， J.H" Clin. Neuropharmacol., 7: 35-49， 1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护 了 L-DOPA避免在外周组织外中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的 L-DOPA,平均血桨L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著更 大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提髙 L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间 (Nutt， J.G., Lancet, 351 : 1221-1222, 1998)。迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3,4 -二羟基-4 '-甲基-5 -硝基苯基苯甲酮(托卡朋， Tolcapone，澳大利亚专利Au - B - 69764 / 87) 、 (E) - 2-氰基^,^二乙基-3 - (3,4-二羟基墨5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE 3740383 Al)、以及BIA 3-202 (美国专利US6512136)，其所有的抑制常数皆在较低的纳摩尔范围内。尽管它们共有基本 上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone和BIA 3-202之处在于它较容易地进入中枢 神经系统(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织COMT。可以推测，如果更显著的 抑制COMT作用是在外周组织中抑制L-DOPA分解，则中枢抑制可能是次要的。事实上，在 临床相应剂量下不渗入脑部的COMT抑制剂的使用可以避免这些药剂潜在的不希望有的 CNS副作用。自从这些COMT抑制剂进入临床实践已暴露的另一个严重问题，涉及到这些基于硝基儿 茶酚的外源性化学物质会引起严重肝损伤(肝脏毒性)的潜在可能性。实际上，在其投入使 用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之 后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是能在帕金森神经机能障碍的患者中使用， 这些患者对其它的治疗是无反应的，并且严格地定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不 便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了 ，体外试验表明， Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质 形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith, K.S., et al., Chem. Res. Toxicol., 16: 123-128， 2003)。另一方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其与肝脏 毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比Tolcapone 低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期非常短。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限， 并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种 情况下，Entacapone的临床效果已成为一个问题-实际上，近年来的研究(Parashos， S.A. etal., Clin. N函pharmacol., 27 (3) : 119-123,2004)显示，在帕金森氏病患者中停止Entacapone 治疗的主要原因是被感觉缺少功效。总之，在处理帕金森氏病症状的辅助治疗中，仍然有明确的对安全而有效的COMT抑制 剂的临床要求。优选COMT抑制剂应比Entac叩one具有更大的效力和更长的COMT抑制持 续时间，这样会产生更好的临床效果。更优选不同于Tolcapone, COMT抑制剂应具有朝向 CNS的限制性通路，S卩，优选抑制外周组织COMT而不是中枢性COMT。更优选COMT抑 制剂应合并上述特征，并且另外应不具有如从Tolcapone所看到的那样引起肝脏毒性的可能 性。我们意外地发现，特定硝基儿茶酚是非常有效的COMT抑制剂，其没有或大大降低了毒 性风险。另外，出乎意料的是査实其为与杂环有关的非儿茶酚取代物的化合物功能性，该杂 环决定了化合物缺乏毒性效果。迄今为止，现有技术仅报道了一个硝基儿茶酚-噁二唑的实施例(实施例75，澳大 利亚专利Au-B-69764/87)，其为5 - (3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-硝基焦儿茶酚l,其具有如下所示化学结构该物质是3,5 -双取代--噁二唑，其具有占据杂环噁二唑基环的C-3位置的甲基和附 着于C-5位的硝基儿茶酚药效基团。我们已经研究了如上所述噁二唑基化合物1，并且发现其在COMT抑制性测试中为中等 活性(对照物的59%，参见实验部分)。然而，不幸的是，化合物1具有显著的毒性风险(55% 的细胞存活率，参见实验部分)。这种情况下，该特定的化合物1不能被认为代表可以胜任 的方案，以解决提供有效且临床安全的COMT抑制剂中所出现的问题。我们意外地发现，如果中心环用呈氧化形式的吡啶环替换(即，吡啶N-氧化物)，得到 的吡啶N-氧化物显示出大大降低的毒性，或者甚至没有毒性风险，同时仍然完全有可能保持 优于Entacapone的COMT抑制性。如果硝基儿茶酚药效基团的位置被从噁二唑环C-5到C-3 位"切换"，那么得到的化合物就COMT抑制性而言通常活性较低。就COMT抑制性而言， 其中硝基儿茶酚药效基团附着于噁二唑中心环C-2位的区域异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是彼此独立为氢或在生理条件下可水解的、任选地取代的低级烷酰基或芳酰基基团；Ｘ代表亚甲基；Ｙ代表氧、氮或硫原子；ｎ代表数字０、１、２或３，而ｍ代表数字０或 １；Ｒ↓［３］代表化学式Ａ、Ｂ或Ｃ的吡啶Ｎ－氧化物基团，其通过所示未标记的键相连接：＊＊＊其中Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］彼此独立地代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳氧基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］硫代芳基基团、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１３］芳酰基基团、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］二烷基氨基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基氨基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基磺酰基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基基团；或者，其中两种以上合在一起的残基Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］代表脂肪族或杂脂肪族环或芳香族或杂芳香族环，并且其中Ｐ代表中心单元，该中心单元优选选自下述区域异构体：１，３，４－噁二唑－２，５－二取代；１，２，４－噁二唑－３，５－二取代；４－甲基－４Ｈ－１，２，４－三唑－３，５－二取代；１，３，５－三嗪－２，４－二取代；１，２，４－三嗪－３，５－二取代；２Ｈ－四唑－２，５－二取代；１，２，３－噻二唑－４，５－二取代；１－烷基－３－（烷氧羰基）－１Ｈ－吡咯－２，５－二取代，其中烷基的代表有甲基、乙基、正丙基和正丁基，而烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；１－烷基－１Ｈ－吡咯－２，５－二取代，其中烷基的代表有甲基、乙基、正丙基和正丁基；噻唑－２，４－二取代；１Ｈ－吡唑－１，５－二取代；嘧啶－２，４－二取代；噁唑－２，４－二取代；羰基；１Ｈ－咪唑－１，５－二取代；异噁唑－３，５－二取代；呋喃－２，４－二取代；３－烷氧羰基呋喃－２，４－二取代，其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；苯－１，３－二取代；以及（Ｚ）－１－氰亚乙基－１，２－二取代，并且其中所述中心单元的区域异构体既包括可通过硝基儿茶酚部分交换而实现的区域异构体，又包括可通过－（Ｘ）ｎ－（Ｙ）ｍ－Ｒ↓［３］部...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA利尔蒙斯，LE基什，PN莱亚尔帕尔马，H多斯桑托斯费雷拉，PMV阿劳若苏亚雷斯达西尔瓦，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]