本文公开了使（Ｓ）－（＋）－和（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺外消旋化的高收率方法和有用的中间体１０－氯－１０，１１－二氢－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅶ）。本文还公开了使旋光纯或旋光富集的（Ｓ）－（＋）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅰ）与（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅱ）的混合物外消旋化成为外消旋（±）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅲ）的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并/b,f/氮杂－5－甲酰胺 ...的制作方法
本专利技术涉及将旋光纯或旋光富集的(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(式(I)和(II)的化合物)的混合物外消旋化的方法。式(III)的外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺是一种已知物质，已证明其具有抗惊厥活性(Schutz，H.等人，Xenobiotica，16，769-778(1986))，并且已发现其是已知的抗癫痫药物奥卡西平(式IV)的主要代谢产物。除了其抗惊厥活性之外，外消旋醇(III)可以通过还原奥卡西平(IV)以高收率容易地合成，因此可以在两种最近公开的生物学性质有所改进的单个对映体抗癫痫药物即旋光纯(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(式V)和(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(式VI)的制备中作为有用的中间体(Benes，J.等，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999))。特别已证明(S)-(-)-对映体(V)显示很有利的抗惊厥特征。 (I)，R＝H(II)，R＝H (III) (IV)(V)，R＝COCH3(VI)，R＝COCH3合成单个旋光纯乙酸酯(V)或(VI)的关键步骤涉及将外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)拆分为其单个旋光纯立体异构体即(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)，它们在旋光纯乙酸酯(V)和(VI)的合成中是主要的中间体。最近公开了这种拆分的改进方法，其包括有效地分离外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)的非对映异构酒石酸半酯(Learmonth，D.，PCT/GB02/02176)。如上所述，外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)可以通过使用例如金属氢化物在醇介质中简单地化学还原奥卡西平(IV)的苄型酮基来制备。但是，奥卡西平(IV)是极昂贵的物质，尽管该拆分程序效率很高(基于单个非对映异构约98％收率)，但应注意比如说仅仅分离(S)-(-)-乙酸酯(V)就意味着损失约50％的极昂贵的材料。因此很期望有一种方法来重复利用可以从拆分混合物中回收出来的多余但极昂贵的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)。这种重复利用可被设想为包括外消旋化过程，其中回收但多余的旋光富集的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺对映体(II)被转化为外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)以重新引入拆分循环中。该外消旋化过程应该优选包括使用廉价而容易获得的溶剂和试剂，并且操作简单却以高收率获得纯的完全外消旋化的产物。但是，在醇(I)和(II)的情况下，在标准酸性或碱性条件下进行外消旋化通常很复杂，这主要是因为(I)和(II)的分子极易失水而导致只能产生在(V)和(VI)的合成中不太令人感兴趣的脱水烯属产物。然而，现已令人惊奇地发现外消旋化可以通过简单的方法容易地实现，所述方法包括使旋光富集的(对映异构过量在1至99.5％之间)(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)或(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)与标准氯化剂在合适的取代条件下反应，所述条件提供中间体苯型氯化物10-氯-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(式VII)，其足够稳定且可以容易地分离，并且如果优选，可以通过标准技术进行纯化，或者不进行分离或纯化而直接使用。使用本专利技术的方法根据以下合成路线，该10-氯-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(VII)在简单的反应条件下方便地进行水解，提供外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)，收率高且纯度极好 根据本专利技术，旋光纯或富集的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)或(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)的苄型醇官能团通过与合适的氯化剂例如无机或有机酰卤包括亚硫酰氯、草酰氯、硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等反应而进行氯取代。所使用的氯化剂与旋光富集的醇(I)或(II)的摩尔比是1.02-2，优选在1.05-1.2的范围内。该反应在溶剂中进行，所述溶剂在反应条件下是惰性的，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等。该反应可以在从-78℃至所用溶剂的沸点的宽的温度范围内进行，优选在0℃-25℃的范围内。式(VII)的化合物可以通过本领域技术人员熟悉的方法从反应混合物中容易地分离出来，并且如果优选，可以通过调浆(slurrying)或从合适的溶剂如酯包括乙酸乙酯或酮包括丙酮和甲乙酮中重结晶来进一步纯化。根据本专利技术，水解可以通过在纯水中搅拌式(VII)的中间体苄型氯衍生物来进行。该反应可以在5℃-100℃的宽的温度范围内进行，优选15℃-30℃。一旦反应完成，就可以经过滤或离心来方便地以良好的收率和高纯度回收外消旋产物(III)。外消旋产物(III)可以经手性HPLC分析法快速分析，并且发现其是(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺的严格外消旋(1∶1)混合物，即式(I)和(II)的化合物的等摩尔混合物。如果优选，式(III)的化合物的粗外消旋产物可以经调浆或在合适的溶剂如酯包括乙酸乙酯，酮包括丙酮和甲乙酮或低级脂族醇如甲醇、乙醇和异丙醇中重结晶来进一步纯化。或者，如果优选，该反应可在具有增溶作用的、可与水混溶的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、低级脂族醇包括甲醇、乙醇和异丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、高分子量聚乙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等的存在下进行。有机溶剂与水的体积比在1∶0.5至1∶50的范围内，并且该反应可在5℃-100℃的宽的温度范围内进行，优选20℃-60℃。一旦反应完成，外消旋产物可以经本领域技术人员熟悉的标准方法分离，并且如果优选可进一步纯化，并如上所述进行手性HPLC分析。根据本专利技术的另一方面，提供了通式(VIII)的化合物的制备方法 其中R1是氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；术语烷基意指含有1-18个碳本文档来自技高网...
【技术保护点】
１０－氯－１０，１１－二氢－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅶ）＊＊＊（Ⅶ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维亚历山大利尔芒斯，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]
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