(S)-(+)-和(R)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯[b,f]氮-5-酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过使用酒石酸酐拆分外消旋（±）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺来制备光学纯（Ｓ）－（＋）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺和（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺的有效和高收率的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,11－二氢－10－羟基－5H－二苯/b,f/氮－5－酰胺的制 ...的制作方法
本专利技术涉及(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((S)-(+)-and(R)-(-)-10，11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b，f/azepine-5-carboxamide)的制备方法。近年来，在制药工业中对手性化合物的看法已经发生了显著的变化。先前，许多含有不对称中心的分子以外消旋混合物的形式进入药物市场。随后对这些外消旋药物的安全性和/或功效的考虑敦促工业界来研究并开发单一立体异构体药物。这些考虑是基于认为外消旋药物是50％不纯的这一概念，因为给定外消旋混合物的一种异构体通常是无药理活性的或者活性显著低于另一种异构体；实际上，一种异构体可能起着不同的作用或者带来不需要的副作用。同分异构化合物可能经历不同的代谢过程，这使进一步使药代动力学问题复杂化。所以，药物管理机构已经日益更加关注并不断要求单一异构体的性质和行为的精确信息。在这方面，特别有趣的实例是奥卡西平(OXC)，卡马西平(CBZ)的10-酮类似物的情况。这两种化合物在结构上非常相似，并且目前用于癫痫的治疗。设计奥卡西平来避免CBZ的氧化代谢转化，并且声称其是具有更好耐受性的药物(Grant，S.M.等，Drugs，43，873-888(1992))。但是奥卡西平在体内经历快速且完全的代谢，成为奥卡西平的外消旋10-羟基衍生物，称作“MHD”(参见(±)-MHD，Schutz，H.等，Xenobiotica，16(8)，769-778(1986))，因此其代表经历代谢转化给出两种药理活性对映异构体混合物的表观非手性药物。已经描述了(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(BIA 2-093)和(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(BIA 2-059)的合成和改善的抗惊厥性质，这两种单一异构体药物是特别设计来避免活性代谢产物的外消旋混合物的这种形成(Benes，J.等，美国专利5753646和Benes，J.等，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999))。合成化合物BIA 2-093和BIA 2-059的关键步骤涉及将外消旋10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((±)-MHD)拆分成分离的光学纯立体异构体，(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((S)-(+)-MHD)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((R)-(-)-MHD)，它们是主要的中间体。MHD的两种立体异构体都是公知的化合物，并且通常在奥卡西平代谢研究中用作标准品。在化学文献中先前已经描述了外消旋醇的拆分(Benes，J.等，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999)和Volosov，A.等，Epilepsia，41(9)，1107-1111(2000))。这些方法涉及形成(±)-MHD的非对映异构体薄荷氧乙酸酯(menthoxyacetate ester)衍生物；通过利用这些非对映异构体酯的不同溶解度，可能通过分步结晶来分离，并且随后的水解提供单个的纯立体异构体，(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD。但是，该方法仅用来制备相对少量的各立体异构体并且含有某些内在缺点，这些缺点使之不能用来制备中试规模(pilot-scale)量及此后的工业生产。所需的光学纯拆分试剂，(+)和(-)-薄荷氧乙酸(menthoxyacetic acid)极为昂贵并且不易从商业来源以足够大的量获得。可以考虑从廉价且容易获得的光学纯(+)或(-)-薄荷醇来制备它们，但是这种制备冗长、缓慢且可能是危险的。此外，为了与(±)-MHD反应并形成关键的非对映异构体薄荷氧乙酸酯中间体，这些薄荷氧乙酸需要“活化”。这种活化通常通过游离酸到酰氯的转化(这些酰氯同样是从商业来源获得的极为昂贵的产品)来实现，该转化是额外的合成步骤，其要求使用使人不愉快的卤化试剂，例如亚硫酰二氯或草酰氯。或者，这种反应可以使用偶联剂，例如二环己基碳二亚胺来完成。该试剂也是昂贵的；另外由于其低熔点而难以操作，并且指出该试剂是强的皮肤刺激物，因此会给操作者带来健康危险。通常难以从所需产物中完成除去二环己基脲副产物。该方法的进一步且非常严重的限制是结晶后分离的光学纯薄荷氧乙酸酯的收率相对低，通常收率仅勉强高于20％(对于各异构体的最大收率为50％)。因此，现有技术中缺乏安全、经济、可大规模且有效(高收率)的用于制备(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的方法。本专利技术的目的是提供用于制备(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的改进的方法。本专利技术的另一目的是提供避免现有技术缺点的方法。我们已经发现，通过一种有效和高收率的方法可能从外消旋混合物中分离立体异构体(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD，所述方法涉及使用适当的酒石酸酐来拆分立体异构体。特别地，我们已经发现，(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐可以用来沉淀(S)-(+)-MHD的非对映异构体前体，(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐可以用来沉淀(R)-(-)-MHD的非对映异构体前体。根据本专利技术的一个方面，提供了光学纯(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制备方法，所述方法包括下列步骤(1)使外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺与(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐反应，得到(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的非对映异构体10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分离混合物；(2)通过加入水来沉淀步骤(1)中形成的不太溶解的非对映异构体10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且将其分离，优选通过过滤分离；和(3)水解步骤(2)中所得的不太溶解的非对映异构体10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，优选通过碱催化水解，得到光学纯(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。根据本专利技术的另一方面，提供了光学纯(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制备方法，所述方法包括下列步骤(1)使外消旋(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺与(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分离混合物；(2)通过加入水来沉淀步骤(1)中形成的不太溶解的非对映异构体10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
光学纯（Ｓ）－（＋）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺的制备方法，所述方法包括下列步骤：（１）使外消旋（±）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺与（２Ｒ，３Ｒ）－二－Ｏ， Ｏ’－取代酒石酸酐反应，得到（±）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺的非对映异构体１０－Ｏ－二－Ｏ，Ｏ’－取代酒石酸半酯的可分离混合物（１∶１）；（２）通过加入水来沉淀步骤（１）中形成的不太溶解的非对 映异构体１０－Ｏ－二－Ｏ，Ｏ’－取代酒石酸半酯，并且将其通过过滤分离；和（３）碱催化水解步骤（２）中所得的不太溶解的非对映异构体１０－Ｏ－二－Ｏ，Ｏ’－取代酒石酸半酯，得到光学纯（Ｓ）－（＋）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二 苯／ｂ，ｆ／氮＊－５－酰胺。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维亚历山大利尔茅斯，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]