(S)-(+)-和(R)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺及其光学富集的混合物的手性反转方法技术

本文公开了一种在三取代的膦和二取代的偶氮二甲酸酯存在下在基本惰性的溶剂中用羧酸亲核体手性反转光学纯或光学富集的混合物（Ｓ）－（＋）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅰ）和（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅱ）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并/b,f/氮杂－5－甲酰 ...的制作方法
本专利技术涉及(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(分别为式(I)和(II)的化合物)的光学纯或光学富集的(opticallyenriched)混合物的手性反转方法。
技术介绍
外消旋的(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)已被证实具有抗惊厥活性(Schutz，H.等.，Xenobiotica，16，769-778(1986))，并且是已确定的抗癫痫药物奥卡西平(oxcarbazepine)(IV)的主要代谢物。这一外消旋体(III)充当了制备光学纯的(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(V)和(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(式VI)的有用的中间体，它们是近来公开的另外两种被认为是抗癫痫药物的具有改良的生物活性的单一对映体(Benes，J.等.，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999))。已证实尤其是(S)-(-)-对映体(V)具有非常有利的抗惊厥性。 合成光学纯的单独的乙酸酯(V)或(VI)的关键步骤包括将外消旋的(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)拆分成其单独的、光学纯的立体异构体，(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)，它们是合成对映纯的(enantiomericallypure)乙酸酯(V)和(VI)的主要中间体。最近公开了这种拆分的一种改良方法，其包括有效分离外消旋的(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)的非对映异构的酒石酸半酯(Learmonth，D.，PCT/GB02/02176)。外消旋的(±)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(III)可以容易地通过利用如金属氢化物在醇介质中还原奥卡西平(IV)的酮基来制备。然而，奥卡西平(IV)是一种昂贵的物质，并且即使是非常有效的拆分方法(以单一非对映异构体计算大约98％收率)，例如仅制备(S)-(-)乙酸酯(V)将意味着损失大约50％的贵重原料。因此非常有必要采用一种方法重复利用这种不需要的但昂贵且可以从拆分混合物中回收的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)。然而，由于即使是在非常温和的条件下C10-C11处都容易消除水而产生一种经济价值可以忽略的烯产品，因此这种原料的重复利用非常复杂。尽管这样，可以设想重复利用包括通过Mitsunobu反应将C-10位的手性中心反转并同时酯化(Mitsunobu，O.，Synthesis，1-29，(1981))，其中所回收的不需要的光学富集的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)被直接转化为(S)-(-)-乙酸酯(V)或者类似的具潜在生物学意义的手性反转的酯衍生物。Mitsunobu方法应该优选使用容易得到的溶剂和试剂，并且操作简单同时能获得高收率的手性反转的酯化产物。因此，开发Mitsunobu反转反应对于大规模制备用途是非常有益的，其使得能够通过非常简单的纯化过程获得高纯度和高收率的反转产物，而无需借助于不方便且繁琐的硅胶柱色谱纯化，该过程通常需要除去不需要的试剂以及与Mitsunobu反应有关的副产物，例如三苯基膦、氧化三苯基膦、二取代的偶氮二甲酸酯及其还原的肼衍生物。
技术实现思路
如今已发现光学富集的(对映体过量范围为1-99.5％)(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)或(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)与三取代的膦、二取代的偶氮二甲酸酯以及羧酸亲核体在适当的惰性溶剂中的反应得到高收率的手性反转的酯化产物，而没有明显生成不需要的烯产物。出人意料地，该酯化产物可以容易地从其他不需要的Mitsunobu反应副产物中通过从适当的溶剂中结晶分离，而不需要色谱分离，从而给出如以下合成路线所示的本专利技术方法具体实施方式根据本专利技术，光学纯或光学富集的(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(II)或(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(I)的C-10位的手性醇官能团通过与适当的羧酸亲核体，例如脂肪族、环状、芳香族或杂芳族羧酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、环己酸、任选地被取代的苯甲酸、烟酸等，发生Mitsunobu反应而经历手性转换及伴随的酯化作用。该羧酸亲核体可采用相对于光学纯或光学富集的醇(I)或(II)1.02-5的摩尔比例，但优选为在1.05-2.2范围内。该反应是利用三取代的膦和二取代的偶氮二甲酸酯的氧化还原组合来进行的。可用于该反应的典型的膦包括三正丙基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三邻甲苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基氨基)二苯基膦、三(二甲基氨基)膦等。如果优选，三取代的膦可以支撑在惰性聚合物上。优选的二取代的偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。优选地，所述三取代的膦和二取代的偶氮二甲酸酯都以相对于光学纯或光学富集的醇(I)或(II)的等摩尔的量应用。该反应可以在于反应条件下为惰性的溶剂中进行，举例而言，如氯化溶剂，包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；脂肪醚或环醚，包括乙醚、四氢呋喃和二氧六环；酰胺，包括二甲基甲酰胺；以及烃，包括甲苯等。该反应可以在宽的温度范围下进行，从-78℃到所用溶剂的沸点，但优选是在0℃-30℃范围内。反转的产物可以非常容易地从反应混合物中通过蒸发反应溶剂，并用适当的结晶溶剂置换而分离得到，所述结晶溶剂为例如低级脂肪醇，如含水或不含水的甲醇、乙醇或异丙醇；酯，包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；或酮，包括丙酮或甲基乙基酮。之后，将该反转的产物通过过滤回收，并且如果优选，可以通过从适当的溶剂中浆化(slurrying)或重结晶从而进一步纯化，所述适当的溶剂为例如低级脂肪醇，如含水或不含水的甲醇、乙醇或异丙醇；酯，包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；或酮，包括丙酮或甲基乙基酮。反转的酯化产物的光学纯度可以容易地通过手性HPLC分析来确定。根据本专利技术的另一方面，本文提供一种制备通式(VIII)的化合物的方法 其中R1是氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或吡啶基；术语烷基是指包含1到18个碳原子，优选为1到8个碳原子，更优选为1到4个碳原子的直链或支链烃链；术语卤素是指氟、氯、溴或碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于手性反转和酯化光学纯或光学富集的（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅱ）的方法，其包括将光学纯或光学富集的（Ｒ）－（－）－１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并／ｂ，ｆ／氮杂＊－５－甲酰胺（Ⅱ）在三取代的膦和二取代的偶氮二甲酸酯存在下在基本惰性的溶剂中与羧酸亲核体反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维亚历山大利尔茅斯，京特魏因格特纳，马蒂亚斯克雷默，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]