一种由１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（１）制备１０，１１－二氢－１０－氧－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（２）的方法，其包括在基本上惰性的溶剂中通过在金属催化剂存在下与过乙酸的反应来氧化１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（１）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
, 1 1 -二氢 - 1 0 -羟基 - 5 H -二苯并 吖庚因 - 5 -甲酰胺制备 ...的制作方法
本专利技术涉及10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺 (l)和10,11-二氢-10-氧-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺(2)的制备方法。
技术介绍
被称作奥卡西平(oxcarbazepine)的化合物(2)对于治疗癫痫症具 有有价值的性质，并且被声称比卡马西平(carbamazepine)(化合物3， 其中R二NH2)具有更好的耐药力，卡马西平是一种结构相关的抗惊厥 药物(Grant, S. M. et al.， Drugs, 43,873-888 (1992))。化合物(l)也是一种 公知具有抗惊厥活性的化合物，并且事实上是(2)的主要代谢物 (Schutz， H. etal.，Xewo&o"ca, 16,769-778 (1986))。除了它们的抗惊厥活性外，化合物(1)和(2)还可以用作制备一种 更最近公开的抗惊厥剂(S)-(-)-lO-乙酰氧基-lO,ll-二氢--511-二苯并 吖庚因-5-甲酰胺(4)的有用中间体(Benes, J. et al., 乂 O em.， 42,2582-2587(1999))。因此， 一种短时、经济、高产率且环境可接受 的大规模制备这两种化合物的过程是可取的，优选地是从常用易获得 的前体来起始制备。<formula>formula see original document page 4</formula>先前描述的羟基化合物(l)的合成首先需要用间氯过苯甲酸来环 氧化卡马西平(即化合物3，其中R二NH2)或者氯代类似物(即化合物 3，其中R二C1)，因此仅以中等的产率(~60%)得到环氧化物(即化合物 5，其中R为NH2或Cl) (Bellucci, G. et al.,丄C/^m., 30,768-773 (1987))。然后，用氨使(6)氨基化，得到(5)。<formula>formula see original document page 4</formula>但是主要的缺点是间氯过苯甲酸是有爆炸性的并且使用时必须 有严格的安全措施。另外，为了进行这种环氧化需要大量过量的昂贵 试剂。因此，不利于大规模的合成，并且许多商业来源已经停止生产这种危险试剂。化合物(3)环氧化的其它报道包括微生物环氧化 (Kittelmann, M. et al.， 5z'ow'.所oto:/mo/.历ocAem., 57 (9)， 1589-1590 (1993); CAem. ^fo化120: 75516)、口卜啉铁/过氧化物催化环氧化(Yang， S. J. et al., /"org. CAew., 37 (4)， 606-607 (1998); (C/ em 128: 140628) 和使用过硫酸盐的钴介质环氧化(Nam, W. et al., Bull. Soc.， 17 (5), 414-416 (1996); (C/zem.庙化125: 86408)。然而这些方法也是不适合大规模生产的。环氧化物(5)是多用途的中间体。使用锂和镁卤化物进行重排可 以直接得到奥卡西平(2) (NL 7902811 & HU 63390)。但是这些试剂是 对湿气敏感的、从商业来源获得是昂贵的，或者需要原位制备，并且 (2)的产率经常是低或中等的。可选地，通过使用钯催化氢化可以将 环氧化物(5)转化成醇(1) (Baker, K. M. et al.,丄MM. C/2e肌，16 (6), 703-705 (1973))。但是，催化剂的载量是非常高的并且醇的总产率仅 是中等的。奥卡西平已经通过使用不同起始材料的大量过程来生产 (W09621649&W00055B8)。但是，直接通过醇(l)的氧化来制备还没 有报道。因此，概括地说现有技术中缺乏一种经济、适销(scaleable)且 高产率的方法来用于从相同的起始材料，廉价且容易大量获得的卡马 西平(3),制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺和 10,11-二氢-10-氧-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺。
技术实现思路
本专利技术的一个目标是提供一 种改进的从10,1 l-二氢-10-羟基-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺(l)制备10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并 吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法。本专利技术的特别目标是提供一种避免了现 有技术中缺点的方法。因此，本专利技术提供了经由三步过程，包括(i)卡马西平的环氧化; (ii)所得环氧化物的开环和(iii)所得醇的氧化，从卡马西平(3)制备 10,11-二氢-10-轻基-5H-二苯并吖庚因-5-甲酰胺(l)和lO，ll-二氢 -10-氧-511-二苯并吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法。根据本专利技术，这些 过程步骤被可以单独或组合实施。因此，本专利技术提供了一种单独包括 步骤(i)、 (ii)和(iii)的过程。本专利技术进一步提供了只包括步骤(i)和(ii)或者只包括步骤(ii)和(iii)的过程。最后，本专利技术提供了包括所有三个 步骤(i)、 (ii)和(iii)的过程。现在更详细地描述步骤(i)、 (ii)和(iii)。卡马西平的环氧化可取地通过向搅拌的惰性溶剂中卡马西平(3) 和金属催化剂的悬浮液中加入过量过乙酸来进行。反应可以在无机碱 的存在下进行。过乙酸是廉价的，并且可以容易地以乙酸溶液形式从 商业上购得，或者可以原位从乙酸和过氧化氢的混合物来制备(Hudlicky, M. (9x油tows CVg朋/c CAe'm、^y, ACS Monograph:Washington DC, 1990)。优选地使用1.5 3摩尔当量的过乙酸。适当的惰性溶剂包括氯代烃。例如，无机碱可以是乙酸钠、碳 酸钠和碳酸钾，所有这些产品都很容易获得并且便宜的；并且优选地 使用2.5 3.2摩尔当量的无机碱。几种金属催化剂对于环氧化反应是 适合的，包括锰、钴、镍、铜、铑和铁的络合物。优选的催化剂包括Salen锰(III)、乙酰丙酮锰(III)、氧化锰(IV) 和高锰酸钾。对于良好的转化率通常0.0025~3 mol %的催化剂是优选 的。如果优选的话，可以使用相转移催化剂，例如Adogen 464或 Aliqmt336。如果需要，金属催化剂可以以粉末、颗粒或珠状负载在 惰性载体如氧化铝、二氧化硅或惰性粘土上，从而可以在反应后通过 简单的过滤来更好地回收，出于环境考虑这是一个重要的因素。通常步骤(j) 2-4% w/w的载体催化剂是优选的。或者，如果需要的话，试剂的添加顺序可以相反，并且卡马西 平(3)可以加入过乙酸和催化剂的优选溶剂溶液中。在任一种情况下， 在温和的放热反应完成后，无机碱和载体金属催化剂可以通过过滤来 除去，并且滤液可以用硫酸钠溶液搅拌来破坏过量的过氧化物。然后， 有机相被分离，用水和碳酸氢钠洗涤。粗环氧化物(5)可以通过蒸干 有机溶剂来获得，并且如果需要，从适当的溶剂如乙酸乙酯或诸如乙 醇或异丙醇的具有1 6个碳原子的醇中纯化。产率通常在85%以上， 并且通过HP本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（１）制备１０，１１－二氢－１０－氧－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（２）的方法，其包括在基本上惰性的溶剂中通过在金属催化剂存在下与过乙酸的反应来氧化１０，１１－二氢－１０－羟基－５Ｈ－二苯并［ｂ，ｆ］吖庚因－５－甲酰胺（１）。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大卫亚历山大利尔茅斯，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]
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