式Ⅰ的化合物及其单独的（Ｒ）和（Ｓ）－对映异构体或对映异构体的混合物以及药学可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；Ｒ↓［４］表示氢、烷基或烷基芳基；Ｘ表示ＣＨ↓［２］、氧原子或硫原子；ｎ为１、２或３，附带条件是当ｎ为１时，Ｘ不为ＣＨ↓［２］；其中术语烷基意为直链或支链烃链，其含有１－６个碳原子，任选被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意为苯基或萘基，其任选被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素意为氟、氯、溴或碘。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多巴胺-β-羟化酶的周围选择性抑制剂及它们的制备方法。近几年中，对开发多巴胺-β-羟化酶(DβH)抑制剂的兴趣集中于这样的假设，即这种酶的抑制可显著临床改善患有心血管疾病如高血压或慢性心力衰竭的患者。使用DβH抑制剂的基本原理是基于它们能够抑制经多巴胺的酶促羟化实现的去甲肾上腺素的生物合成。神经体液系统，主要是交感神经系统的激活是充血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley W.W.，Clinical Cardiology，18440-445，1995)。充血性心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素浓度升高(Levine，T.B.等人，Am.J.Cardiol.，491659-1666，1982)，中枢交感流出增加(Leimbach，W.N.等人，Circulation，73913-919，1986)和心肾去甲肾上腺素溢出增加(Hasking，G.J.等人，Circulation，73615-621，1966)。心肌长时间过度地接触去甲肾上腺素可导致心脏β1-肾上腺素受体减量调节、左心室改变、心律失常和坏死，所有这些均可削弱心脏的功能完整性。血浆去甲肾上腺素浓度高的充血性心力衰竭患者还有最不利的长期预后(Cohn，J.N.等人，N.Engl.J.Med.，311819-823，1984)。在没有明显心力衰竭的无症状患者中已存在血浆去甲肾上腺素浓度升高这一发现具有更重要的意义，它可以预测继发的死亡和发病(Benedict，C.R.等人，Circulation，94690-697，1996)。这表明激活的交感内驱力不仅仅是充血性心力衰竭的临床标志，也可引起疾病的逐渐恶化。用肾上腺素受体拮抗剂抑制交感神经功能似乎是一种有希望的方法，然而很大比例的患者不能忍受β-阻滞剂治疗所伴随的快速血液动力衰退(Pfeffer，M.A.等人，N.Engl.J.Med.，3341396-7，1996)。直接调节交感神经功能的另一方法是通过抑制交感神经中将多巴胺转化成去甲肾上腺素的酶DβH来减少去甲肾上腺素的生物合成。这种方法有几个优点，包括与交感神经系统的突然抑制相反，该方法为逐渐调节，并且引起多巴胺释放增加，这可改善肾功能，如肾血管舒张、利尿和尿钠增多。因此，DβH抑制剂可以提供优于常规β-阻断剂的显著优点。因此几种DβH抑制剂已在文献中得到报道。发现早期的第一和第二代实例如戒酒硫(Goldstein，M.等人，Life Sci.，3763，1964)和二乙基二硫代氨基甲酸盐(Lippmann，W.等人，Biochem.Pharmacol.，182507，1969)或镰孢菌酸(Hidaka，H.Nature，231，1971)和芳香或烷基硫脲(Johnson，G.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17180，1970)效力低，对DβH选择性差，并且引起毒副作用。但是，发现第三代DβH抑制剂具有高得多的效力，例如nepicastat(RS-25560-197，IC509nM)(Stanley，W.C.等人，Br.J.Pharmacol.，1211803-1809，1997)，它被开发至早期临床试验。虽然没有了与第一和第二代DβH抑制剂有关的一些问题，但是一个重要的发现是，发现nepicastat穿透血脑屏障(BBB)，因此能够引起中枢及周围效应，这种情况可能引起不希望的并且可能严重的药物中枢神经系统副作用。因此，仍有对有效、无毒的周围选择性DβH抑制剂的未实现的临床需求，其可用于治疗某些心血管疾病。具有与nepicastat相似或者更强效力，但没有中枢神经系统效应(不能穿透BBB)的DβH抑制剂将提供优于现有技术中迄今描述的所有DβH抑制剂化合物的显著改进。我们已经惊奇地发现，将某些杂原子引入nepicastat核心结构的碳环和/或延长nepicastat核心结构的氨基烷基侧链导致一系列化合物，它们对于DβH抑制具有非常显著的潜在有用性。这些化合物中有许多具有更好的效力和显著降低的脑进入，导致有效的周围选择性DβH抑制剂。因此，本专利技术涉及通式I的化合物，其单独的(R)和(S)-对映异构体或对映异构体的混合物，及其药学可接受的盐 其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢、烷基或烷基芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，附带条件是当n为1时，X不为CH2。除非另外声明，本说明书中术语烷基(不论是单独使用，还是与其它基团一起使用)意为烃链，其为直链或支链的，含有1-6个碳原子，任选被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基(不论是单独使用，还是与其它基团一起使用)意为苯基或萘基，其任选被烷氧基、卤素或硝基取代；而术语卤素意为氟、氯、溴或碘。本专利技术的另一方面是式I的化合物的制备方法。其中X表示亚甲基(CH2)、氧或硫的式II的一些化合物在文献中是已知的(Martinez，G.R.等人，美国专利5,538,988，1996年7月23日；Eriksson，M.，PCT国际申请WO 9959988A1，1999年11月25日；Napoletano，M.，PCT国际申请WO 9608489A1，1996年3月21日；Sarda，N.等人，Tetrahedron Lett.，17271-272，1976；Neirabeyeh，M.Al等人，Eur.J.Med.Chem.，26497-504，1991)，而其它可通过本领域技术人员制备。式II的化合物是手性的，因此式II代表两个旋光纯的单独的(R)-和(S)-对映异构体或它们的混合物；式I的化合物如下制备在有机酸的存在下，使式II的化合物与式III的化合物及水溶性硫氰酸盐于惰性有机溶剂中反应，其中水溶性的硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐， 其中X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基， 其中n表示1、2或3；当n为1或2时，R4表示氢、烷基或烷基芳基；R5表示羟基保护基，而R6表示氨基保护基；当n为3时，R5同以上定义，但R4和R6一起代表苯二甲酰亚氨基。合适的碱金属硫氰酸盐包括钠、锂和铯硫氰酸盐，但是优选硫氰酸钾。其中n为1的式III的化合物是已知的(Wolf，E.等人，Can.J.Chem.，75942-948，1997)，而其中n为2或3的式III的化合物是本领域技术人员能够制备的新化合物(参见实施例)。优选的羟基保护基(R5)包括有机甲硅烷基化合物如三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯基二烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基。特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。优选的氨基保护基(R6)包括氨基甲酸酯，如烷基氨基甲酸酯，特别是叔丁基氨基甲酸酯(Boc)基团和烷基芳基氨基甲酸酯。可以用稍微过量的式III的化合物与硫氰酸钾(优选1.1-1.3当量)进行反应。本专利技术还提供式II的化合物，其中R1、R2和R3中至少一个为氟。反应可以在基本上惰性的溶剂(优选乙酸乙酯)中和在不同温度(优选溶剂回流温度)下进行。优选的有机酸包括醋酸。当本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·亚历山大·利尔蒙斯，帕特里西奥·曼努埃尔·维埃拉·阿劳若·苏，亚历山大·别里亚夫，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：
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