本发明专利技术属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式（Ⅰ）结构的含噻吩并吡啶的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］＝氢、甲基、乙基、羧基、羟基；Ｒ↓［３］＝氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基、ＣＨ↓［２］Ｒ↓［５］、ＣＯＲ↓［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］取代的苯基、Ｒ↓［１１］取代的杂环基，其中Ｒ↓［４］～Ｒ↓［１１］的定义同说明书中所述。本发明专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作 用的化合物及其制备方法。
技术介绍
目前临床上最常使用的抗血小板药物为阿司匹林或瘗氯吡咬(Ticlopidine)。 ADP受体拮抗剂噻氯吡啶为第一个噻吩并吡咬药物，由法国 Sanofi公司开发上市。由于噻氯吡咬抑制血小板作用与阿司匹林、双密达莫等 传统的抗血小板药物不同，它不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制 了聚集过程本身，所以一度在临床中得到广泛地应用。氯吡格雷是法国Sanofi 公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与參氯吡啶相比，结构上仅侧链上多了一 个羧甲基，但其抗栓作用更强，ADR则较噻氯吡啶小。1998年6月在美国，英 国上市，2001年8月在我国上市。在多项大M^研究中，氯吡格雷在改善缺血 性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噢氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳， 因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出 现了 TTP和溶血尿毒综合征(HUS)。故需要寻找更加安全、有效的该类药物。关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献CN1683373; US4681888; US4529596; GB1501797; WO02059128; US4174448;GB1561504; W02004094374; JP6135970; JP63264588。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，公开了瘗吩并吡啶的哌溱类衍生物及其药用盐。 本专利技术的另一个目的在于，公开了以噻吩并吡啶的哌溱类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本专利技术的再一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的哌溱类衍生物及其药用盐 的制备方法。本专利技术还有一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的哌溱类衍生物及其药用盐， 作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而 引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。本专利技术具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 9</formula>X为H、 、 (q=0， 1， 2), 114为氢，甲基，乙基； Y为氮，碳，氧；m=l， 2;n=0, 1;p=0， 1, 2;Rn &为氢，曱基，乙基，羧基，羟基； R3 (当Y为氮、碳时，IU存在)为(a) 氢；C「"烷基，C5-C6环烷基，该烷基或环烷基可被面素、羟基、 、 M、苯基取代，该苯基可被卤素、C「C4烷基、C「"烷氧基、羟基、 絲、硝基取代；(b) CH2R5， Rs为含0、 S、 N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可 被卤素、C「"烷基、羟基、 、硝基取代；苯基，该苯基可被卣素、C「C4烷基、C「C4烷氧基、羟基、羧基、硝基、苯乙烯基取代；(c) C0R6， R6为d-"烷基，该烷基可被卣素、羟基、g取代；苯基， 该苯基可被卤素、C「C4烷基、C广C4烷氧基、羟基、 、硝基取代；含0、 S、 N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卣素、C「&烷基、卣代苯 基取代；(d) S02R7, R7为C「C4烷基，该烷基可被卣素、羟基、g取代；苯基， 该苯基可被卤素、C「C4烷基、C广"烷氧基、羟基、 、硝基取代；含0、 S、 N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可4皮卣素、d-&烷基、卣代苯基取代；其中R8， R9， Ri。为氢，C「C4烷基，该烷基可被卣素、羟基、M、硝基、 H&取代，卤素，羟基，絲，硝基，氨基、C「C4烷氧基；其中Z为0、 S、 N, (r=0，l)， Rn为鹵素，d-C4烷基,C广C4烷氨基，d-C4 取代烷氨基，C「"二烷基氨基，C「C4取代二烷基氨基，自代苯基。 本专利技术所述的C「C4烷基及被卣素、鞋基、 、苯基取代C「C4烷基包括曱 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、氯乙基、氟乙 基、羟乙基、羧乙基、二苯甲基、二氯苯甲基、曱苯基曱基、甲氧基苯基甲基; C「C4烷氧基或氯、氟单或双取代的C「C4烷氧基可以是曱氧基、乙氧基、丙氧基、 叔丙氧基、丁氧基、异丙氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、1,1-二氯丙氧基、l-氟 -2-氯丙氧基等等。所述的C「C4烷氨基，C「C4取代烷氨基，C「C4二烷基氨基，C「C4取代二烷基氨基可以是乙氛基、丙氨基、丁氣基、羟乙氛基、羟丙氨基、羟丁氩基、氯乙 氨基、氯丙氨基、氯丁氨基、二羟乙氨基、二氯乙氨基等等。所述取代的含杂原子的五元，六元杂环，杂原子选自0、 S、 N，可以是N-曱基哌咬-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-异丙基哌咬-4-基、2，2，6，6-四甲基哌咬 -4-基、四氢噢吩-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻喃-4-基等等。本专利技术的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指本专利技术化合 物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、曱磺酸盐， 对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马 酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如 碱金属(例如钠盐或钾盐)、碱土金属(例如钩盐与镁盐)或衍生自氨或有机胺 的铵盐。本专利技术的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为I -l-l N- {吡啶-5-基)羰基]曱基}哌溱 I -1-2 N-{吡咬-5-基)乙基}高哌溱 I -l-3 1-甲基-4- {吡咬-5-基)羰基]甲基}哌溱 I -1-4 1-乙基-4-{吡啶-5-基)羰基]乙基}派溱 I -1-5 l-羟曱基-4- {1- 吡啶-5-基)羰基]丙基} 派溱I-l-6 1-环己基-4-{吡啶-5-基)羰基]乙基}哌 嗪I-l-7 N-{吡啶-5-基)羰基]乙基}四氢吡咯I -l-8 1- {吡啶-5-基)羰基]甲基} -3, 5-二曱基-派咬I -1-9 N- {吡咬-5-基)羰基]乙基}哌啶 I +10 1- {吡啶-5-基)羰基]曱基} -3-羟基-哌 啶I -1-11 l- {1- 他咬-5-基)羰基]丙基} -3-羧基-艰咬I -1-12 1- {吡啶-5-基)羰基]曱基} -4-氨基甲酰 基哌啶I -1-13 N- { p比咬-5-基)羰基]乙基}吗啉 I -1-14 1- (二苯甲基)-4- {吡啶-5-基)羰基]曱 基}哌唤I -1-15 1-(4-氯-二苯甲基)-4-{吡啶-5-基)羰 基]曱基}哌嗓I -2-l 1-苯乙烯基-4-{1-吡咬-5-基)皿]丙基} 哌溱I -3-l 1- (2-呋喃甲酰基)-4- {吡咬-5-基)羰基] 曱基}哌溱I -3-2 1-(2-四氢呋喃曱酰基)-4-{吡啶-5-基) 1 ]甲基}哌溱I -3-3 1-(2-四氢呋喃甲酰基)-2-曱基-4-{吡啶 -5-基)m^]甲基}哌溱I -4-1 1-(对甲基苯磺酰基)-4-{1-吡啶-5-基)羰基]丙基}哌溱I -4-2 1-(对甲基苯磺酰基)-2-羧基-4- {吡啶 -5-基)羰基]曱基}哌溱I -5-1 1- (2, 4-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）Ｘ为－＊－＊－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｑ］－（ｑ＝０，１，２），Ｒ↓［４］为氢，甲基，乙基；Ｙ为氮，碳，氧；ｍ＝１，２；ｎ＝０，１；ｐ ＝０，１，２；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］为氢，甲基，乙基，羧基，羟基；Ｒ↓［３］（当Ｙ为氮、碳时，Ｒ↓［３］存在）为（ａ）氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基，该烷基或环烷基可被卤素、羟基、羧基、 氨基、苯基取代，该苯基可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；（ｂ）ＣＨ↓［２］Ｒ↓［５］，Ｒ↓［５］为含Ｏ、Ｓ、Ｎ的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 烷基、羟基、羧基、硝基取代；苯基，该苯基可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、羧基、硝基、苯乙烯基取代；（ｃ）ＣＯＲ↓［６］，Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代 ；苯基，该苯基可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；含Ｏ、Ｓ、Ｎ的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤代苯基取代；（ｄ）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］， Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代；苯基，该苯基可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；含Ｏ、Ｓ、Ｎ的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤代苯基取代；（ｅ）＊＊＊其中Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基取代，卤素，羟基，羧基，硝基，氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； （ｆ）＊＊＊其中Ｚ为Ｏ、Ｓ、Ｎ，（ｒ＝０，１），Ｒ↓［１１］为卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］取代烷氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］取代二烷基 氨基，卤代苯基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，刘默，张士俊，成碟，金丽媛，徐为人，刘昌孝，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。