用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（１）的化合物和涉及它们的可药用的盐，前体药物和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，和Ｒ↑［１１］如这里所定义。本发明专利技术还涉及治疗哺乳动物体内的异常细胞生长如癌的方法，包括施用通式１的化合物，和涉及治疗这些疾病的药物组合物，它含有通式（１）的化合物。本发明专利技术还涉及制备通式（１）的化合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物本申请是申请日为2000年11月10日、申请号为00816482. 7、 专利技术名称为"用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物"的专利申请的分 案申请。本专利技术的背景本专利技术涉及用于治疗哺乳动物中异常细胞生长(如癌症)的新型苯 并咪唑衍生物。本专利技术还涉及使用此类化合物治疗在哺乳动物(尤其人) 体内的异常细胞生长的方法，和涉及含有此类化合物的药物组合物。已知的是，由于细胞的DNA的一部分转变成致癌基因(经活化后导 致形成恶性肿瘤细胞的基因)而使细胞变成癌细胞。许多致癌基因编码 蛋白质，后者是能够引起细胞转化的异常的酪氨酸激酶。此外，正常 原发性致癌基因(protooncogenic)酪氨酸激酶的过分表达 (overexpression)也导致增殖紊乱，有时候导致恶性的表现型。受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并具有生长因素如表皮生长因子的 细胞外结合畴，贯穿细胞膜的畴，及用作蛋白质中磷酸化特异性酪氨 酸残基的激酶和因此影响细胞增殖的细胞内部分的一种酶。其它受体 酪氨酸激酶包括c-erbB-2， c-met， tie-2， PDGFr, FGFr，和VEGFR。 已知的是，此类激酶常常以常见的人体癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠、 直肠或胃癌，白血病，卵巢、支气管或胰腺癌异常表达。也已经揭示， 具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)发生突变和/或在许 多人体癌症中过分表达，如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，乳房， 头和颈，食道，妇科和甲状腺的胂瘤。因此，它已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物 癌细胞的生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin， 一种酪氨酸激酶抑 制剂，会选择性地减弱了表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的 所移植的人乳房癌在无胸腺棵鼠体内的生长，但对不表达EGF受体的 其它癌的生长没有影响。因此，本专利技术的化合物，它是某些受体酪氨 酸激酶(尤其PDGFr)的选择性抑制剂，可用于治疗在哺乳动物体内的 异常细胞生长，尤其癌症。各种其它化合物，如苯乙烯衍生物，也显示具有酪氨酸激酶抑制性质。新近，五篇欧洲专利出版物，即EP0566226A1 (1993年10月20 日出版)，EP0602851A1(1994年6月22日)，EP0635507A1 (1995年1 月25日出版)，EP0635498A1(1995年1月25日出版)，和 EP0520722A1 (1992年12月30日出版)，涉及某些双环衍生物，尤其 喹唑啉衍生物，具有来源于它们的酪氨酸激酶抑制性质的抗癌性质。 同时，世界专利申请W092/20642(1992年11月26日出版)，涉及某些 双-单环和双环芳基和杂芳基化合物，作为可用于抑制异常细胞增殖的 酪氨酸激酶抑制剂。世界专利申请W096/16960(1996年6月6日出版)， W096/09294(1996年3月6日出版)，W097/30034(1997年8月21日 出版)，W098/02434(1998年1月22日出版),W098/02437 (1998年1 月22日出版)，和WO98/02438(1998年1月22日出版)，也涉及取代 的双环的杂芳族衍生物，作为可用于同样目的的酪氨酸激酶抑制剂。 本专利技术的概述本专利技术涉及通式1的化合物和涉及它们的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物，其中 X是CHs或N;R1选自-(CR4R5) X (0) OR3 ， — (CR4R5) X (0) NR3R4, - (CR4R5) t0R3, -(CR4R5) tC (0) (C3-C10环烷基)，-(CR4R5) tC (0) (C6-C10芳基)， -(CR4R5) tC (0) (4到10员杂环)，-(CRY) t (C3-C10环烷基)， -(CR4R5)t(C6—d。芳基)，和-(0^5)"4到10员杂环)，其中每个t独立 地是0-5的整数；环烷基，芳基和杂环W结构部分任选地稠合到苯 环，C5-G环烷基或4-10员杂环基上；前述1^基团的-0^4115)广结构部分任选包括碳-碳双键或叁键，其中t是2-5 的整数；前面的 W基团各自任选被独立地选自-NR3R4、 -OR3、 d-d。烷基、C2-G。链烯基 和C2-d。炔基中的1或2个基团取代，其中该烷基、链烯基和炔基被 独立地选自-NRY和-0W中的1或2个基团取代；和前面W基团任选 被1- 3个W基团取代；各R2独立地选自H， C广d。烷基，C2-d。链烯基，C2-U炔基，C3-do环 烷基，氧代，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基，叠氮基，-OR3, -C(O)R3， -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6， -OC(O)R3， -NR4S02R6， -S02N R3R4 ， -NR4C (0) R3 ， _C (0) NR3R4 , _NR5C (0) NR3R4 , -NR3R4 , -S(0) j(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-S(0) j(C「C6烷基)，其中j是0- 2的整 数，-(CR4R5))加 (C6-C1Q芳基)，-0(CR4R5;L(C6-d。芳基)， 一NR4(CR4R5;L(C6-Cn)芳基)，-0(CR4R5)m(4-10员杂环)，-NR4(CR4R5)m(4 -IO员杂环),—(CR4R5)m(4-10员杂环)，和一(CRH(C-Cu)环烷基), 其中各m独立地是0-4的整数；该烷基，链烯基和炔基任选含有l或 2个杂化结构部分，后者选自0， -S(O)广，其中j是0-2的整数，和 -N(R3)-，前体条件是两个0原子，两个S原子，或0和S原子彼此不 直接相连，和前体条件是，0原子，S原子或N原子不直接连接于叁键 或非芳族双键；该环烷基，芳基和杂环W基团任选稠合到C6-d。芳基， C5-Cs环烷基，或4-10员杂环基上；以及该烷基，环烷基，芳基和杂 环W基团任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代 (=0)，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠 氮基，-NR4S02R6， -S02NR3R4， -C(O)R3， -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3, C广d。烷基，-(CR4R5) B(C6-C10 芳基)，和-(CRfL(4- 10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数； 各R3独立地选自H， C广d。烷基，-(CR4R5)n(C6-C1Q芳基)，和 _(CR4R5)m(4-10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数；该烷基 任选包括选自0, -S(O)厂，其中j是0-2的整数，和-N(R"-中的1 或2个杂化结构部分，前体条件是两个O原子，两个S原子，或0和 S原子彼此不直接相连；该环烷基，芳基和杂环W基团任选稠合到C6-do芳基，C5-Cs环烷基，或4-IO员杂环基上；以及前面的RS取代基，除 H外，任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代，卣素， 氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-C(O)R4， -C(O)OR4， -OC(O)R4，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　１　　　　和涉及它们的可药用的盐类和溶剂化物，其中：　　　　Ｘ是ＣＨ；　　　　Ｒ↑［１］选自－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］，－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］ＯＲ↑［３］，－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基），－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）（４到１０员杂环），－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基），－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），和－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］（４到１０员杂环），其中每个ｔ独立地是０－５的整数；环烷基，芳基和杂环Ｒ↑［１］结构部分任选地稠合到苯环，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基或４－１０员杂环基上；前述Ｒ↑［１］基团的－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｔ］－结构部分任选包括碳－碳双键或叁键，其中ｔ是２－５的整数；前面的Ｒ↑［１］基团各自任选被独立地选自－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基中的１或２个基团取代，其中该烷基、链烯基和炔基被独立地选自－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］和－ＯＲ↑［３］中的１或２个基团取代；和前面Ｒ↑［１］基团任选被１－３个Ｒ↑［２］基团取代；　　　　各Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，－ＯＲ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］，－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］，－ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），其中ｊ是０－２的整数，－（ＣＲ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WE巴斯，MJ鲁吉奥，JP里希卡托斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]