抗增殖化合物、其缀合物、其方法及其用途技术

抗增殖化合物，其具有由式(II)表示的结构，其中n、R1、R2、R3、R4和R5均如本文定义，当任选缀合至配体例如抗体时，其可用以治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗増殖化合物、其缀合物、其方法及其用途
技术介绍
本专利技术涉及结构上与微管溶素(tubulysins)相关的化合物，其与配体的缀合物，制备及使用这样的化合物与缀合物的方法，以及包含这样的化合物与缀合物的组合物。微管溶素为最初自粘细菌过渡原囊菌(Archangium gephyra)或碟形囊球菌(Angiococcus disciformis)的培养物所分离的细胞毒素，其中各生物体会产生微管溶素(tubulysin)的不同混合物(Sasse等，2000 ;Reichenbach等，1998)。它们的晶体结构与生物合成途径已被阐明(Steinmetz等,2004),且其生物合成基因已被测序(Hoefle等2006b)。前微管溶素(Pretubulysin),微管溶素的ー种生物合成前体,也已被证实本身就具有显著活性(Ullrich等，2009)(于本文中所引用文件的第一位作者或专利技术人与年份的完 全引文均列出于本说明书的文末)。微管溶素属于天然生成的抗有丝分裂多肽与缩肽的组群，其包括基点菌素、海兔毒素(dolastatins)及隐藻素(cryptophycins) (Hamel, 2002)。也存在多肽或缩肽以外的抗有丝分裂剂，例如紫杉醇、美登素及埃坡霉素(印othilone)。在有丝分裂期间，细胞的微管重组以形成有丝分裂纺锤体，其为ー种需要微管组分蛋白质α-与β-微管蛋白的快速组装与分解的过程。抗有丝分裂剂阻断此过程，且防止细胞进行有丝分裂，虽然在分子水平下，确实的阻断机制可随着ー种药物与另ー种药物的不同而不同。微管溶素防止微管蛋白的组装成微管，造成受影响的细胞蓄积在G2/M期，并经历细胞凋亡(Khalil等，2006)。反之，紫杉醇通过结合至微管并防止其分解而达到相同最終結果。微管溶素具有自ー个蛋白质原(proteinogenic)与三个非蛋白质原氨基酸亚单位所构建的四肽基骨架N_甲基哌唳甲酸(pipecolinic acid) (Mep)、异亮氨酸(He)、管式缴氨酸(tubuvaline) (Tuv)以及或者管式苯丙氨酸(tubuphenylalanine) (Tup,在下文式(I)中，Ra等于H)或者管式酪氨酸(tubutyrosine) (Tut, Ra等于0H)。已知约十二种天然存在的微管溶素(称为A、B等)，其中结构变异的位点在如式(I)与表I中所示的残基RA、Rb 和 Re 处本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.03 US 61/230,932;2009.08.11 US 61/232,8831.ー种化合物，其具有由式(II)表示的结构2.依据权利要求I的化合物，其具有由式(ΙΙ-a)表示的结构3.依据权利要求2的化合物，其具有由式(Il-a,)表示的结构 其中4.依据权利要求I的化合物，其具有由式(ΙΙ-b)表示的结构5.依据权利要求4的化合物，其具有由式(ΙΙ-b')表示的结构6.依据权利要求I的化合物，其具有根据式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III_d)、(III-e)、(III-f)、(III-g)、(III_h)、(IIH)、(ΙΠ-j)、(III_k)、(ΙΠ-1)、(ΙΠ-m)、(m-n)、(III-O)、(ΙΠ-Ρ)、(III-q)、(III-r)、(ΙΠ-s)、(III_t)、(ΙΠ-u)、(IIIi)、(III-w)或(III-y)的结构。7.依据权利要求I的化合物，其具有由式(ΙΙ-c)表示的结构8.一种缀合物，其包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·程，Q·聪，S·冈瓦，Q·张，
申请(专利权)人：米德列斯公司，
类型：发明
国别省市：