含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及通式（１）所示的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｘ如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组 合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
技术介绍
自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗 菌特点、药动学特点和对P-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。第四代头孢类抗生素在其3位具有季铵阳离子，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔， 作用于PBP耙位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包 括头孢吡月亏(Cef印ime)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpi醒e)， 3位侧链均为亚甲基连有含有氮総离子的杂环。专利JP1997100283中公开了 ceftaroline acetate,由日本Takeda开发，目前处于II期临床，在7-位具有2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基-亚氨基乙酰胺基，3-位具有4-(吡啶総)噻唑-4-硫基， 文献报道它对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，其结构式如下coo-
技术实现思路
本专利技术人经过大量研究发现，专利技术了如通式(1)所示。本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其 盐或酯的水合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1选自被Q取代或未被取代的下列基团:所述的Q选自Ci-6烷基、d-6烷氧基、卤代垸基、卤素、羟基、氨基、巯基、C3-6环垸基、C烷基氨基、C^烷酰基氨基；RM戈表氢原子，d—6烷基，<:3.6环烷基或苯基，或羧酸基Cw烷基； RM戈表氢原子或氨基保护基；W代表-COCT、 -COOH或被保护的羧基，当R'含有氮総离子时，W为-cocr，当W不含有氮鑰 离子时，R"为-COOH或被保护的羧基； X为N或CH。优选的化合物为其中R1选自被Q取代或未被取代的下列基团<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>所述的Q选自Cw烷基、Cw烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、Cw环垸基、C烷基氨基、CL6烷酰基氨基；ie代表氢原子，Cl4院基，或羧酸基CM烷基； RM戈表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、 烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；W代表-COCT、 -COOH或被保护的羧基，当R'含有氮鏺离子时，W为-COCT,当R'不含有氮鎿 离子时，W为-COOH或被保护的羧基；X为N或CH。进一步优选的化合物为其中Ri选自被Q取代或未被取代的下列基团<formula>formula see original document page 10</formula>所述的Q选自Cw烷基、C"烷氧基、卤代Cw烷基、卤素、羟基、氨基、Cw垸基氨基、Cw 烷酰基氨基；RM戈表氢原子，甲基，乙基，或异丁酸基； RS代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；RM戈表-COCT、 -COOH或被保护的羧基，当R'含有氮錙离子时，W为-COCT，当R'不含有氮鐵 离子时，W为-COOH或被保护的羧基； X代表N或CH。 更进一步优选的化合物选自 R'选自下列基团W代表氢原子，甲基，乙基，或异丁酸基； R3代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基，叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；R"代表-COCT或-COOH，当R"含有氮鐺离子时，R"为-COCT，当R'不含有氮総离子时,I^为-COOH;X代表N或CH。木专利技术部分化合物列表表1<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>本专利技术所述的"Cl6院基"为1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。"卤代烷基"被卤素取代的Cw烷基。本专利技术所述的"CL6垸基氨基"为1-6个碳原子的直链或支链的烷基氨基，包括甲基氨基、乙氨 基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊基氨基、新戊基 氨基、己基氨基等。本专利技术所述的"Cw垸基酰基氨基"为1-6个碳原子的直链或支链的烷基酰基氨基，包括甲基酰 基氨基、乙基酰基氨基、丙基酰基氨基、异丙基酰基氨基、丁基酰基氨基、异丁基酰基氨基、叔丁基 酰基氨基、仲丁基酰基氨基、戊基酰基氨基、新戊基酰基氨基、己基酰基氨基等。本专利技术所述的"<:3.6环烷基"包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、环己基。 本专利技术所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重 氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、 2,2,2-三氯甲基、2-卣代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基 乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鐵基乙基、1,l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、l，l-二苯基 -3-(^^二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、 1-甲基小(4_联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金 刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物：　＊＊＊　（１）　其中：　Ｒ↑［１］选自被Ｑ取代或未被取代的下列基团：　＊＊＊　所述的Ｑ选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基；　Ｒ↑［２］代表氢原子，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基或苯基，或羧酸基Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［３］代表氢原子或氨基保护基；　Ｒ↑［４］代表－ＣＯＯ↑［－］、－ＣＯＯＨ或被保护的羧基，当Ｒ↑［１］含有氮鎓离子时，Ｒ↑［４］为－ＣＯＯ↑［－］，当Ｒ↑［１］不含有氮鎓离子时，Ｒ↑［４］为－ＣＯＯＨ或被保护的羧基；　Ｘ为Ｎ或ＣＨ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]