源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医学用途制造技术

本发明专利技术提供了一种可用作制备生物相容性聚合物的单体的新型衍生自羟基酸和酪醇或酪醇类似物的酚化合物，以及由这些单体羟基酸-酚化合物制备的生物相容性聚合物，包括新型的生物可降解和/或生物可吸收的聚合物。这些具有增强的生物吸收性和可加工性的生物相容性聚合物或聚合物组合物可用于多种医疗应用中，如医疗器械和控制释放的治疗制剂。本发明专利技术还提供了用于制备这些单体羟基酸-酚化合物和生物相容性聚合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请根据35USC119(e)要求2013年8月7日提交的美国临时申请号61/863,216的优先权益，其全部公开内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及可用作制备生物相容性聚合物的一种新型的单体酚化合物，以及由其制备的生物相容性聚合物，包括新型的生物可降解和/或生物可吸收的聚合物。这些聚合物(尽管其不限于此)可以适用于射线不透性，并且可用于医疗器械应用和控制释放的治疗制剂。专利技术背景迅速发展的生物工程领域产生了对于不同类型的聚合物的多样化库的需求，以提供物理、机械、化学和生理性质的大范围的选择。理想的是许多不同材料库是可用的，使得特定聚合物的性质能够与开发中的特定应用的要求最佳地匹配。适用于多种生物工程应用的聚合物的例子包括美国专利号5,099,060、5,665,831、5,916,998和6,475,477中描述的那些聚合物以及美国专利公开号2006/0024266和2006/0034769中描述的聚合物。存在许多应用，其中植入的医疗器械在长的时间期间内保持其完整性和性能特征(即使在苛刻的机械条件如反复机械弯曲下)被认为是理想的。虽然许多类型的生物可吸收的和/或生物可降解的聚合物是公知的，但是在大多数这些聚合物中，双酚单体是通过两个适当保护的酪氨酸分子或酪氨酸类似物经由酰胺键连接而制备的。这些酰胺键在生理条件下不发生水解降解，因此，在水中具有低溶解度的单体溶解地非常缓慢。进一步地，由于酰胺氢的氢键合，衍生自这些单体的聚合物的熔融粘度非常高，这使得热加工更加困难。此外，生物吸收和/或生物降解往往以彼此之间没有必然线性相关的不可预知的方式改变了机械性能。因此，对于具有理想的生物可吸收性和生物降解性、在热条件下具有良好加工性、以及合适水平的医疗器械应用所必须的机械结构支撑性的生物相容性聚合物仍然存在需求。对于适合用作生物医学用途的组织相容性材料的无毒聚碳酸酯、多芳基化合物和其它具有适中速率的生物腐蚀性的聚合物仍然存在需求。专利技术概述本专利技术通过提供新的单体解决了前述需求，该单体可用于制备期望的生物相容性聚合物，以及制备可用于制备可植入医疗器械的多种类型的这样的聚合物。羟基酸-酚化合物(诸如酪氨酰乳酸酯、酪氨酰乙醇酸酯和相关化合物)是一类新型的二醇单体/大分子单体，其中所述羟基基团之一是芳族的(酚)，而另一个是脂族的。这些可以例如通过使用酪醇作为环状反应对应物(cyclicreactionpartner)(如丙交酯、内酯和环状碳酸酯)的开环反应的引发剂来制备的。使用这样的单体作为共聚单体连同其它双酚单体在缩合聚合中提供了脂族衍生的单体所缺乏的刚性和机械强度，并且还提供了柔韧性和可降解性，其对于医疗用途的生物可吸收性聚合物而言是期望的。本专利技术广泛地涉及羟基酸-酚单体和使用这样的单体合成的生物可腐蚀的聚合物。在各种不同的实施方式中，羟基酸-酚单体衍生自酪醇和/或相关类似物。特别地，本专利技术的一个优选方面涉及衍生自天然存在的4-(2-羟乙基)苯酚(或“酪醇”)和光气和/或生物相容性二羧酸的生物可腐蚀的聚碳酸酯和多芳基化合物。本专利技术的一个方面涉及一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：其中，y1为0、1、2、3或4；X1为溴(Br)或碘(I)；X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；p为零或1；且A1是选自以下的连接基团：其中R8选自键、C1-C30亚烷基、C2-C30亚烯基、C2-C30亚炔基、C1-C30杂亚烷基、C2-C30杂亚烯基、C2-C30杂亚炔基、C7-C30杂烷基亚芳基、C8-C30杂烯基亚芳基、C8-C30杂炔基亚芳基、C7-C30烷基亚芳基、C8-C30烯基亚芳基、C8-C30炔基亚芳基和C2-C30杂亚芳基；和R9和R10各自独立地选自H、C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30杂烯基和C2-C30杂炔基；其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2R，其中R如上所定义；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3，其中R3选自氢和C1-C23烷基。本专利技术的聚合物的例子包括聚碳酸酯、多芳基化合物、聚亚氨基碳酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯。本专利技术的另一方面涉及下式的羟基酸-酚化合物：其中，y1为0、1、2、3或4；X1为溴(Br)或碘(I)；X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；p为零或1；且其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2H；CO2-低级烷基；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3，其中R3选自氢和C1-C23烷基。本专利技术的还一个方面涉及包含本文所述的生物相容性聚合物的聚合物组合物。本专利技术的一个方面涉及包括本文所述的生物相容性聚合物的医疗器械。在一个优选的实施方式中，该医疗器械是支架。本专利技术的另一个方面涉及本专利技术的生物相容性聚合物，其还包含大分子单体的重复单元或下式的重复单元：其中B为–O-((CHR)p-O)q–；每个R独立地为H或C1-C3烷基；p和q各自独立地为1至100范围内的整数；并且A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者由下式表征的酪醇重复单元：其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者由下式表征的碘化酪醇重复单元：其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者由下式表征的碘化重复单元：其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1。以下详细描述这些和其它实施方式。优选实施方式的详细描述为了满足使用相对无毒的单体起始材料制备多功能的可模制的生物可降解和生物相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：其中，y1为0、1、2、3或4；X1为溴(Br)或碘(I)；X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；R1选自直链或支链的C1‑C12亚烷基；A选自直链或支链的C1‑C24亚烷基；R2选自直链或支链的C1‑C24亚烷基；n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；p为零或1；且A1是选自以下的连接基团：其中R8选自键、C1‑C30亚烷基、C2‑C30亚烯基、C2‑C30亚炔基、C1‑C30杂亚烷基、C2‑C30杂亚烯基、C2‑C30杂亚炔基、C7‑C30杂烷基亚芳基、C8‑C30杂烯基亚芳基、C8‑C30杂炔基亚芳基、C7‑C30烷基亚芳基、C8‑C30烯基亚芳基、C8‑C30炔基亚芳基和C2‑C30杂亚芳基；和R9和R10各自独立地选自H、C1‑C30烷基、C1‑C30杂烷基、C2‑C30烯基、C2‑C30炔基、C2‑C30杂烯基和C2‑C30杂炔基；其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、CO2R，其中R如上所定义，苯基、芳基、杂芳基、环烷基、巯基或烷硫基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.07 US 61/863,2161.一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
其中，
y1为0、1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小
数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
A1是选自以下的连接基团：
其中R8选自键、C1-C30亚烷基、C2-C30亚烯基、C2-C30亚炔基、C1-C30杂亚烷基、C2-C30杂亚烯基、C2-C30杂亚炔基、C7-C30杂烷基亚芳基、C8-C30杂烯基亚芳基、C8-C30杂炔基亚芳基、C7-C30烷基亚芳基、C8-C30烯基亚芳基、
C8-C30炔基亚芳基和C2-C30杂亚芳基；和
R9和R10各自独立地选自H、C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C2-C30烯基、
C2-C30炔基、C2-C30杂烯基和C2-C30杂炔基；
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基、烷氧基、
卤素、硝基、氰基、CO2R，其中R如上所定义，苯基、芳基、杂芳基、环
烷基、巯基或烷硫基。
2.如权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中R1为C1-C4亚烷基。
3.如权利要求1或2所述的生物相容性聚合物，其中R1为-CH2CH2-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的生物相容性聚合物，其中A1为羰
基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其中n1为零
并且n2为0.5和6之间的平均值。
6.如权利要求5所述的生物相容性聚合物，其中n2为1和2之间的平
均值。
7.如权利要求1至6中任一项所述的生物相容性聚合物，其中所述重复
单元具有下式：
8.如权利要求1至6中任一项所述的生物相容性聚合物，其中所述重复
单元具有下式：
其中R3选自H和直链或支链的C1-C23烷基。
9.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中所述重复单元具有下式：
10.如权利要求8或9所述的生物相容性聚合物，其中R3是氢或甲基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的生物相容性聚合物，其还包含大
分子单体的重复单元。
12.一种下式的羟基酸-酚化合物：
其中，
y1为0、1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均数可以是小
数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基、烷氧基、
卤素、硝基、氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·博利卡尔，J·B·科恩，L·卡巴利诺瓦，
申请(专利权)人：新泽西鲁特格斯州立大学，雷瓦医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US