一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物载体及制备工艺，属于生物材料领域。两亲性聚合物聚乳酸‑嵌‑聚维生素C丙烯酸酯(PLA‑block‑PAAA)与聚乳酸‑嵌‑聚乙二醇(PLA‑block‑PEG)通过共自组装的方式制备得到的复合纳米药物载体。复合纳米粒子可以保护维生素C抗氧化性，并使药物递送体系在保持纳米载体功能性的基础上，可以发挥聚合物纳米粒子在递送化药的优势。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物材料领域，具体涉及一种含聚维生素C片断的复合纳米药物递送体系及其制备工艺。技术背景癌症目前为止仍是世界上较难解决的问题。癌症的治疗需要精准的筛查和选择治疗方法，比如说放疗、化疗还是手术治疗。尽管放疗和手术治疗可以短时间内使肿瘤生长得到抑制，但是他们需要许多复杂的日程安排。再者化疗存在较低药物利用率、高细胞毒副作用和非特异性等的缺陷，严重限制了它们在癌症治疗上的应用。因此，急需发展一个主动或被动靶向癌细胞药物载体系统。纳米生物技术可以为目前化疗的难题提供一个好的解决方法，而且可以为癌症治疗的药物和基因提供一个可控稳定和靶向性的释放。但是目前对于纳米药物载体的研究主要侧重于其智能性、靶向性，对纳米载体本身具有抑制性的研究非常少。同时有研究报道抗坏血酸具有抑制肿瘤的作用，包括去年11月《Science》上的一项研究报告，也证明了维生素C在小鼠体内可以遏制肿瘤生长的功能。根据对药理学抗坏血酸的作用机制的理解可以将其用于疾病治疗，例如将抗坏血酸作为癌症治疗的佐剂。
技术实现思路
本专利技术利用共自组装方法，制备一种生物相容性好，可降解的，有肿瘤抑制作用的复合纳米药物载体。我们主要基于以上两点，在保持纳米载体功能性和保护维生素C抗氧化性的基础上，设计合成了含有维生素C单元的聚合物纳米粒子，使之不仅可以发挥聚合物纳米粒子在递送化药的优势，而且其本身还具有一定抑制肿瘤的作用，使传统意义上的运载化疗药物的“车”自身也能发挥药物的作用，充分发挥药物制剂整体的效果，增强治疗效果。本专利技术提出的一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体，其特征在于，两亲性聚合物聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)与聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)通过共自组装的方式制备得到的复合纳米药物载体。在靶向性递送化疗药物的基础上，自身具有抗肿瘤作用，与化疗药物具有协同抑制肿瘤的作用。材料聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)的结构式：10≤n≤200,5≤m≤100，n和m为整数。材料聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)的结构式：40≤p≤200,10≤q≤200，p和q为整数，R为能够耦连荧光分子或者靶标分子的功能性官能团，如琥珀酰酯(NHS)、氨基(NH2)、马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺(MAL)和生物素(Biotin)等的基团。聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)和聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)两者的摩尔比例为1:1～12:1。一种含有自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米载体的药物递送体系的制备方法，其具体步骤如下：①合成聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)和聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)1)通过自由基聚合反应得到聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)；用卤化苄保护维生素C的活性烯醇式羟基，制备得到维生素C丙烯酸酯单体(BnAA)；金属催化剂催化丙交酯开环聚合得到聚乳酸均聚物(PLA-Br)，PLA-Br再和BnAA通过自由基聚合得到聚乳酸-嵌-苄基保护聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PBnAA)，然后再通过催化加氢得到聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)。2)以双羟基端的PEG作为原料，一端功能化，另一端引发聚合，得到聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)。以双羟基端的PEG作为原料，对聚乙二醇一端羟基进行对甲苯磺酰的保护，再进行叠氮化，然后再修饰上可耦连荧光分子和靶标分子的功能化官能团；一端保留羟基引发丙交酯的开环聚合，得到聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)。②制备复合纳米药物递载体的药物递送体系：避光条件下，将聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)、聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)和化疗药物溶于有机溶剂中，其中优选化疗药物的质量分数浓度为10％～100％，整个聚合物材料的浓度为1.0mg/mL，采用共自组装方法得到复合纳米药物递送材料。所用的自由基聚合法为RAFT、ATRP或NMRP法。所用的双羟基端的PEG分子量为2000-5000。所用的PEG一端用来耦连荧光分子或者靶标分子的功能性官能团(R)为琥珀酰酯(NHS)、马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺(MAL)、氨基(NH2)和生物素(Biotin)等。所用的有机溶剂为三氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃。所用的复合纳米递送体系的制备方法中的自组装方法为乳化溶剂蒸发法、透析法或微相分离法。本专利技术的优势在于形成的复合纳米粒子可以保护维生素C抗氧化性，并使药物递送体系在保持纳米载体功能性的基础上，可以发挥聚合物纳米粒子在递送化药的优势，而且其本身还具有一定抑制肿瘤的作用，使传统意义上的运载化疗药物的“车”自身也能发挥药物的作用，充分发挥药物制剂协同抑制肿瘤的效果，增强疗效。附图说明图1含本专利技术的复合纳米载体的药物递送体系示意图；图2复合纳米粒子对NIH 3T3细胞的毒性实验结果图；图3不同肿瘤细胞系对复合纳米粒子和抗坏血酸的敏感性测试效果图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例11)在氮气保护下，依次向10毫升反应瓶中加入化合物引发剂PLA-Br(1.12mmol)，偶氮二异丁腈(0.014mmol)，维生素C单体(2.16mmol)和甲苯(1mL)，反应体系置于60℃油浴中搅拌14h后。反应体系用三氯甲烷溶解，浓缩后在无水甲醇中沉淀重复3次，得到聚合物PLA120-block-PAAA30；2)以双羟基端的PEG4000作为原料，一端NHS化，另一端引发丙交酯开环聚合，直形的Schlenk瓶除水除氧后加入重结晶处理过的L型丙交酯(9.0mmol)、引发剂HO-PEG-Maleimide(0.085mmol)、催化剂辛酸亚锡(1.05mmol)和甲苯2.0mL。将整个反应体系置于85℃油浴中开始反应，反应4h后停止，用液氮快速终止反应。反应体系用三氯甲烷溶解，在无水甲醇中沉淀离心3次，真空干燥5h，得到白色粉末状聚合物PLA200-block-PEG80。②制备复合纳米递送体系：避光条件下，将奥沙利铂(10％)、聚合物PLA120-block-PAAA30(1.68μmol)和聚合物PLA200-block-PEG80(0.14μmol)溶于4mL四氢呋喃。完全溶解后缓慢滴加4mL去离子水。连续搅拌约2h后，旋转蒸发除有机溶剂，得到载奥沙利铂的复合纳米粒子的溶液。实施例2①合成聚合物PLA-block-PAAA和PLA-block-PEG1)在圆底Schlenk瓶中加入引发剂PLA-Br(0.085mmol)、维生素C单体(2.16mmol)、配体PMDETA(0.11mmol)、溴化铜(0.0043mmol)和无水甲苯2.0mL，室温下密封搅拌溶解过夜。冷冻循环三次，在氮气保护下加入溴化亚铜(0.085mmol)，继续进行冷冻循环3次。75℃油浴中反应40h，用液氮快速终止反应。反应体系用三氯甲烷溶解，用中性氧化铝的柱子除铜，浓缩后在无水甲醇中沉本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体，其特征在于，两亲性聚合物聚乳酸‑嵌‑聚维生素C丙烯酸酯(PLA‑block‑PAAA)与聚乳酸‑嵌‑聚乙二醇(PLA‑block‑PEG)通过共自组装的方式得到的复合纳米药物载体；材料聚乳酸‑嵌‑聚维生素C丙烯酸酯(PLA‑block‑PAAA)的结构式：10≤n≤200,5≤m≤100，n和m为整数；材料聚乳酸‑嵌‑聚乙二醇(PLA‑block‑PEG)的结构式：40≤p≤200,10≤q≤200，p和q为整数，R为能够耦连荧光分子或者靶标分子的功能性官能团。
【技术特征摘要】
1.一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体，其特征在于，两亲性聚合物聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)与聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)通过共自组装的方式得到的复合纳米药物载体；材料聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)的结构式：10≤n≤200,5≤m≤100，n和m为整数；材料聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)的结构式：40≤p≤200,10≤q≤200，p和q为整数，R为能够耦连荧光分子或者靶标分子的功能性官能团。2.按照权利要求1所述的一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体，其特征在于，R为琥珀酰酯(NHS)、氨基(NH2)、马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺(MAL)或生物素(Biotin)的基团。3.按照权利要求1所述的一种自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体，其特征在于，聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)和聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)两者的摩尔比例为1:1～12:1。4.一种含有权利要求1所述的自身具有抑制肿瘤作用的复合纳米药物递载体的药物递送体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：①合成聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)和聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)；1)通过自由基聚合反应得到聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA-block-PAAA)；2)以双羟基端的PEG作为原料，一端功能化，另一端引发丙交酯的开环聚合，得到聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA-block-PEG)；②制备包复合纳米药物递载体的药物递送体系：避光条件下，将...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨晶，宋玉凤，谢嫣琪，李瑞琼，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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