一种核壳型缓释纳米球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶(10‑20)∶1。本发明专利技术首次将星型胆酸功能化聚乳酸作为疏水性药物载体并采用脂质体包裹，制得的核壳型缓释纳米球具有缓释效果优越、可生物降解、生物相容性好、粒径分布窄、性质稳定、可注射给药等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种核壳型缓释纳米球及其制备方法，本专利技术还涉及星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体的新用途。
技术介绍
紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物中分离得到的二萜类化合物，具有独特抗微管作用机制，能诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配和微管稳定作用，从而阻止肿瘤细胞的生长，为广谱抗癌药物，可用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤的治疗。由于紫杉醇在水中以及许多药用溶剂中的低溶解性，目前市售紫杉醇注射剂均是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇为混合溶剂，该溶剂副作用大，易引起严重的过敏反应，用药前需给予地塞米松作为预防用药。同时，紫杉醇作为一种细胞周期特异性的药物，体内低剂量持续给药较一次性冲击给药的抑瘤效果更理想。因此，为了解决以上问题，许多研究者将紫杉醇制备成不同缓释剂型，如脂质体、微乳、微球、纳米球粒等，能有效避免聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合溶剂的致过敏性，降低紫杉醇的自身毒性，延长药物在体内的作用时间，但是目前的研究还存在一些缺点和亟需解决的问题：①大部分紫杉醇缓释剂型使用传统聚乳酸(未经功能化)或聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体，将紫杉醇通过乳化法、沉淀法制备成微球，因自催化效应(降解过快)导致药物释放过快，缓释效果不佳且不易控制；②由于传统聚乳酸的理化性质，只能通过乳化、沉淀、喷雾技术等方法制备缓释微球/微粒，制备过程中的有机溶剂难以去除，并且粒径较大，不易控制，粒径分布较广，注射后难以透过血管进入肿瘤组织中；③部分剂型还采用了非降解型载体材料(如非降解型的壳聚糖)，使用后体内清除困难，带来了安全隐患；④目前公开报道的缓释纳米粒或微粒研究，由于没有进行微粒的表面处理，存在明显的突释效应，可能导致人体内的血药浓度接近或超过中毒水平，产生明显的毒副作用，体系稳定性差，易聚集。因此研制一种缓释效果优越、粒径可控、可生物降解、生物相容性好、性质稳定的紫杉醇缓释制剂具有重要的临床意义。
技术实现思路
鉴于目前核壳型纳米球缓释制剂存在的缺点和不足，本专利技术提供了一种以星型胆酸功能化聚乳酸为疏水性药物载体、以单层卵磷脂分子为外壳的核壳型缓释纳米球，该核壳型缓释纳米球具有缓释效果优越、可生物降解、生物相容性好、粒径分布窄、性质稳定、可注射给药等优点。本专利技术所提供的核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶(10～20)∶1。本专利技术进一步提供一种制备所述核壳型缓释纳米球的方法，该方法包括以下步骤：1)水相的制备：将卵磷脂用薄膜分散法分布于水中；2)有机相的制备：将星型胆酸功能化聚乳酸与疏水性药物按比例溶于非极性有机溶剂中；3)将有机相滴加到水相中，进行搅拌和间歇超声处理，然后过微孔滤膜，高速离心，弃去上清液，沉淀物用水洗涤，冷冻干燥，即得。优选地，所述非极性有机溶剂为丙酮。优选地，所述间歇超声处理的工艺是：超声30～100s，间断10～60s，循环3～6次。优选地，所述微孔滤膜是0.45μm的微孔滤膜。胆酸具有刚性多环甾族结构以及排列有序的可辨识功能团，含有一个羧基(-COOH)和三个羟基(-OH)，属于人体的内源性物质，具有极好的生物相容性，是一个良好的合成功能化分子且具有精致排列的几何结构的生物材料。胆酸功能化的聚乳酸因克服了自催化效应而具有更好的生物降解特性和优越的缓释效果。星型胆酸功能化聚乳酸的特殊理化性质适合使用超声分散法制备缓释纳米球，超声分散法具有简单、快捷、有效，并且制备的纳米球粒径大小和形状可控，有较好的缓控释作用，而传统聚乳酸无法使用超声分散法制备纳米粒或微粒。卵磷脂，又称蛋黄素，化学名称为卵磷脂酰胆碱，被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，是细胞膜的重要组成成份，存在于每个细胞之中，富集于脑及神经系统、血液循环系统、免疫系统以及肝、心、肾等重要器官。卵磷脂因其独特的两亲性(既具有良好的脂溶性，又具有优异的亲水性)，已广泛用来制备各种药物传释系统，如脂质体的制备，也可用来包裹药物微粒或纳米粒。在药物控制释放领域，纳米球/粒因其极小的尺寸而具有可注射的特性，避免大块凝胶需要外科植入手术给患者带来的痛苦。同时，特定粒径的纳米球还具有被动靶向的性质。此外，由于纳米球的微小尺寸，易穿透血管壁和细胞膜，有利于在细胞内释药，通过调节纳米材料的组成、配比及其制备参数，可控制释药速度，提高药效。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：(1)首次采用星型胆酸功能化聚乳酸通过超声分散法制备核壳型紫杉醇缓释纳米球，优点体现在以下三个方面：①解决了目前市售紫杉醇注射剂均是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇为混合溶剂(该溶剂副作用大，易引起严重的过敏反应，用药前需给予地塞米松作为预防用药)的问题；②可以按照预期的时间内缓慢释放紫杉醇，168h累积释放百分率为83％，可以较长时间的维持有效药物浓度，持续有效地抑制癌细胞生长，降低用药频率和毒副作用，提高患者用药依从性，解决了传统聚乳酸因自催化效应而导致缓释效果不理想的问题；③星型胆酸功能化聚乳酸的特殊理化性质适用于超声分散法制备纳米球，超声分散法具有简单、快捷、有效，并且制备的纳米球粒径大小和形状可以得到很好的控制，解决了传统聚乳酸因只能使用乳化、沉淀等方法制备微粒而导致粒径较大且不易控制的缺点。(2)首次利用卵磷脂的两亲性修饰以星型胆酸功能化聚乳酸及疏水性药物紫杉醇组成的内核，其疏水部分面向疏水性内核，亲水部分面向纳米球的外部，形成卵磷脂单分子层，使制备的纳米球具有极好的生物相容性、提高了紫杉醇的缓释效果并且增加纳米球的稳定性。附图说明图1是星型胆酸功能化聚乳酸的合成路线。图2是实施例1制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。图3是实施例2制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。图4是实施例3制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的透射电镜照片。图5是实施例1～3制备的核壳型紫杉醇缓释纳米球的体外累积释放曲线图。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术。实施例1核壳型紫杉醇缓释纳米球的制备1.称取卵磷脂60mg，溶于20ml氯仿本文档来自技高网...

【技术保护点】
星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体的用途。

【技术特征摘要】
1.星型胆酸功能化聚乳酸在核壳型缓释纳米球中作为疏水性药物载体
的用途。
2.一种核壳型缓释纳米球，包括由疏水性药物载体、吸附在所述疏水
性药物载体上的疏水性药物所组成的疏水性内核，以及包裹所述疏水性内
核的卵磷脂，其中，所述疏水性药物载体为星型胆酸功能化聚乳酸，所述
卵磷脂、星型胆酸功能化聚乳酸、疏水性药物的质量比依次为(30～80)∶
(10-20)∶1。
3.一种制备权利要求2所述核壳型缓释纳米球的方法，其特征在于包
括以下步骤：
1)水相的制备：将卵磷脂用薄膜分散法分散于水中；
2)有机相的制备：将星型胆...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘红，曾少奇，陈勇，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42