用于脂肪肝病的修饰的吻素受体激动剂制造技术

吻素1受体(KISS1R)是结合54个氨基酸的肽激素吻素(转移抑制素)的G蛋白偶联受体。TAK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于脂肪肝病的修饰的吻素受体激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月8日提交的美国临时申请序列号63/007,071的权益。该申请的全部内容通过援引并入在此，就好像在本文中完全阐述一样。
[0003]背景
1.

[0004]本专利技术涉及医学领域，并且特别涉及减少受试者肝脏中的脂肪的方法。该方法包括向受试者给药TAK
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448或其任何盐；TAK
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448的保守变体或其任何盐；吻素
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10或其任何盐；或吻素
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10的保守变体或其任何盐。
2.
技术介绍

[0005]肝脏是参与脂质代谢的主要器官。血脂异常会导致代谢紊乱，诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，这已成为影响全世界约10亿人的日益严重的公共卫生问题。在美国，NAFLD是影响超过1200万成年人和800万儿童的全国性流行病，相关的年度医疗费用为1030亿美元。
[0006]NAFLD是全世界肝病的主要原因。NAFLD的特征是肝脏脂肪积累(脂肪变性)，导致产生细胞毒性脂质氧化副产物，进而发展为伴有肝细胞损伤的慢性炎症状态，定义为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。随着疾病的进展，一部分患者将发展为纤维化、肝硬化和肝功能衰竭或肝细胞癌(HCC)。NAFLD/NASH已取代丙型肝炎成为未来十年最常见的肝移植适应症。因此，NAFLD涵盖了一系列病理病症，包括脂肪变性(脂肪肝)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及纤维化和肝硬化(肝脏过度的不可逆瘢痕化)。
[0007]吻素(Kisspeptin，KP)是KISS1基因的肽产物，是G蛋白偶联受体吻素1受体(KISS1R)的内源配体。KP/KISS1R信号传导系统在中枢(在脑中)和外周表达，其中其在生殖和新陈代谢中起主要作用。事实上，在肥胖的遗传模型(db/db和ob/ob小鼠)中发现肝脏Kiss1表达增加。虽然KISS1和KISS1R在肝脏中表达，但肝脏KISS1R信号传导在调节脂肪生成中的作用尚不清楚。
[0008]NAFLD的流行反映了影响约1亿美国人的肥胖和II型糖尿病的增加。然而，用于治疗II型糖尿病的药物未被批准用于治疗NAFLD。除了在疾病早期有益的减肥和减肥手术外，目前还没有FDA批准的药物来治疗NAFLD/NASH。FDA对行业的指导表示：“FDA认为，确定将阻止或逆转NASH和NAFLD或减缓其进展的疗法将解决未满足的医疗需求。”参见fda.gov(2018年12月)。随着肥胖率持续上升，美国NAFLD相关肝病和死亡率将上升。到2026年，NASH治疗和肝硬化药物市场的全球市场预计将分别达到18.3B美元和66.01B美元。
[0009]因此，迫切需要开发用于NAFLD/NASH的新治疗。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及在NAFLD或NASH中使用TAK
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448的再利用。在这项研究中，使用高脂肪
饮食诱导的NAFLD临床前小鼠模型来证明Kiss1r的肝脏敲除促进了脂肪变性。此外，在肥胖的野生型糖尿病小鼠中输注KP类似物(TAK
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448)防止疾病进展。在机制上，KP信号传导被证明除了抑制过氧化物酶体增殖物激活受体
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γ(PPARγ)信号通路外，还通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)以及通过促进线粒体中脂肪的β氧化或分解来负调节从头脂肪生成(脂肪形成)。这项研究提供了直接证据，表明针对KISS1R的药理学和遗传干预可以防止NAFLD的发展并限制其进展为NASH和纤维化。
[0011]特别地，本专利技术涉及在有此需要的受试者中治疗或预防NAFLD/NASH的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的TAK
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448。优选地，受试者是NAFLD患者或NASH患者。可以通过任何途径给药，但优选皮下。
[0012]本专利技术的某些实施方式包括减少有此需要的受试者的肝脏中脂肪的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的选自以下的化合物：TAK
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448及其任何盐；TAK
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448的保守变体及其任何盐；吻素
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10及其任何盐；以及吻素
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10的保守变体及其任何盐。受试者优选患有脂肪肝和/或选自酗酒、肝炎、非酒精性脂肪肝病(NALFD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症；最优地选受试者患有非酒精性脂肪肝病(NALFD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0013]本专利技术的一些实施方式涉及一种方法，其进一步包括向受试者给药治疗量的第二化合物，所述第二化合物选自AKR
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001、aramchol、ASC40、AZD7687、BIO89
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100、BMS
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986036、卡格列净(canagliflozin)、cenicriviroc、昔洛法克索(cilofexor)、达格列净(dapagliflozin)、EDP
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305、elafibranor、恩利卡生(emricasan)、EYP001a、非诺贝特(fenofibrate)、非索考司他(firsocostat)、GR
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MD
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02、IONIS
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DGAT2
Rx
、伊格列净(ipragliflozin)、利可格列净(licogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、LY3202328、MET409、二甲双胍(metformin)、MGL
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3196、MK
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4074、MSDC
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0602K、MT
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3995、NGM282、尼度法克索(nidufexor)、PF
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05221304、PF
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06835919、PF
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06865571、PF
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06882961、PX
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102、PXL770、PXS
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5153A、司隆色替(selonsertib)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、simaglutide、TERN
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101、TERN
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201、troifexor、维生素D、维生素E和VK2809。
[0014]给药方法可以是皮下、静脉内或口服。
附图说明
[0015]图1A至图1J。TAK
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448在NAFLD的临床前小鼠模型中减少肝脏中的脂肪积累(脂肪变性)并改善代谢谱。图1A是对于高脂肪饮食(HFD)饲喂的对照(载剂、磷酸盐缓冲盐水或PBS)和TAK
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448治疗的小鼠肝脏(5只小鼠/组)，苏木精和伊红染色的小鼠肝脏的组织学照片，其中指示(黑色箭头)，显示了脂肪变性(肝脏中的小白色区域)，以及指示(灰点)的油红O染色的肝脏脂质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少有此需要的受试者的肝脏中脂肪的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的选自以下的化合物：TAK
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448及其任何盐；TAK
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448的保守变体及其任何盐；吻素
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10及其任何盐；以及吻素
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10的保守变体及其任何盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有脂肪肝。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有选自酗酒、肝炎、非酒精性脂肪肝病(NALFD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有非酒精性脂肪肝病(NALFD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。5.根据权利要求1所述的方法，还包括给药治疗量的第二化合物，所述第二化合物选自AKR
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001、aramchol、ASC40、AZD7687、BIO89
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100、BMS
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986036、卡格列净、cenicriviroc、昔洛法克索、达格列净、EDP
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305、elafibranor、恩利卡生、EYP001a...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：新泽西鲁特格斯州立大学，
类型：发明
国别省市：