一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂及其用途，采用一种全新的全新设计的ACE2模拟蛋白类病毒阻断剂作为抗病毒活性剂，对冠状病毒所有通过ACE2感染细胞的管中病毒均具有显著的中和作用，临床毒性低、储存稳定性好，临床预防和治疗SARS

【技术实现步骤摘要】
一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂及其用途


[0001]本专利技术属于抗病毒药物领域，具体涉及一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂及其用途。

技术介绍

[0002]新冠病毒（SARS
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CoV
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2）是一种β属新冠病毒，人体感染后，会引起上呼吸道感染、急性窘迫综合征，目前尚缺少有效的抗病毒药物。虽然目前道了mdesivir、Paxlovid等小分子药物被证实对新冠病毒的感染具有一定的疗效（John H Beigel. etal., N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813
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1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.），然而仍未实现对新冠疫情的彻底控制。
[0003]喷雾剂用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂，可知直接到达作用部位，药物奏效快，提高生物利用度可避免胃肠道的副作用，对新冠病毒（SARS
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CoV
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2）引起的感染病症而言，仍是首要考虑的治疗药物。
[0004]专利CN113440563A公开了一种复方鱼腥草喷雾剂，其组方包括鱼腥草、金银花、连翘、黄芩、板蓝根和薄荷，无需添加辅料，可直接局部作用于黏膜及皮肤部位，该复方鱼腥草喷雾剂对SARS
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CoV
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2体外抑制活性的EC50为17μL/m。专利CN1133332243A公开了一种植物源抗菌抗新冠状病毒，以虎杖提取液、千里光提取液、黄芩提取液、苦参提取液、黄柏提取液为植物原材料与纳米成膜剂、茶叶芳香提取物复配成的喷雾剂，进行了新冠病毒的杀灭试验，证实抗病毒活性率高达99.99%以上，且经过实验证实无皮肤刺激性。专利CN111658664A则公开一种用海参多糖作为主要活性组分制备而成的吸入剂，进入鼻腔、气管、肺部，防止病毒的感染基体组织，用于预防治疗新冠病毒。专利CN111529566A公开了一种抗新冠病毒喷雾剂，包括余甘子提取物、金属盐和溶媒，通过小鼠实验证明了对新冠病毒具有很好的抑制作用。
[0005]专利CN111297838A公开了一种抗病毒药物的吸入喷雾剂，使用选自硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺中的一种或几种作为抗病毒活性剂，并与附加剂联合用药，同时吸入到患者呼吸道内，产生协同作用，清除病毒的同时治疗有新冠病毒引起的严重呼吸道和肺部感染。专利CN111419787A公开了一种氯喹喷剂及其制备方法，将所述的喷剂由粉末和溶液两部分组成，所述粉末含有氯喹或氯喹衍生物以及载体大分子材料和甜味剂，所述溶液为含有冰片和/或薄荷脑的盐溶液。利用载体大分子材料包裹氯喹，延长氯喹喷剂在口腔黏膜或鼻黏膜的停留时间，并达到缓释长效的效果，同时辅以薄荷脑/冰片/乙醇可显著提高氯喹的抑菌消毒效果。本专利技术氯喹喷剂温和不刺激、口感好、使用方便，在新型冠状病毒等病毒防护方面，能为健康人群提供正常护理及感染或潜伏人群提供更为有效的防治措施。专利CN113491676 A公开了一种利巴韦林的雾化吸收用溶液，每ml溶液中包括：1 )0 .005
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5g利巴韦林或者其可用药用盐；2)0 .1
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0 .5mg等渗剂；3)0 .2
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0 .8mg缓冲盐；4 )0 .3
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4 .0mg渗透促进剂；5 )0
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50mg环糊精；6)0 .1
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1 .0mg溶媒使用磷脂作为渗透促进剂提高了药物
在液态下的溶解性、渗透促进剂提高了在呼吸道尤其是肺泡内的递送比例、加速吸收。该药物制剂提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的治疗药品和治疗方案。
[0006]奥密克戎毒株的刺突蛋白具有更强的流行性，相对于原始毒株有37个突变，其中15个位于RBD，造成了奥秘克戎与ACE2更高的亲和力，从而导致奥密克戎的显著传播和显著地中和抗体免疫逃逸。因而，针对这些变异的药物开发的新策略成为一项紧迫的任务。ACE2模拟物有望与人类ACE2竞争结合RBD，据报道在体外和体内抑制种关注变异（Miller, A. et al. A super
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potent tetramerized ACE2 protein displays enhanced neutralization of SARS
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CoV
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2 virus infection. Sci Rep 11, 10617 (2021)）。
[0007]然而，这些基于ace2的诱饵也存在中和效果差、制备工艺复杂、无法大规模生产应用且存在临床毒性和存储稳定性等缺陷，使得具有临床应用价值的全新的抗新冠病毒的喷雾剂类药物的出现受到了极大的限制。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有技术存在的上述问题，提供一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，采用一种全新的全新设计的ACE2模拟蛋白类病毒阻断剂作为抗病毒活性剂，对冠状病毒所有通过ACE2感染细胞的管中病毒均具有显著的中和作用，临床毒性低、储存稳定性好。所述的口腔喷雾制剂为可用作肺部吸入或直接喷至口腔、鼻腔等腔道黏膜的制剂。
[0009]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：包括以下组分：治疗有效含量的病毒阻断剂，附加剂、和溶剂；优选地，所述病毒阻断剂为冠状刺突蛋白（RBD）阻断剂；所述溶剂为羟基型极性溶剂，选自水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或特戊醇的一种或几种，优选为水、丙二醇或丙三醇中的一种或几种，进一步优选为水。
[0010]所述的助溶剂没有特别地限制，优选为卵磷脂、泊洛沙姆、羟丙基
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β
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环糊精、精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、聚山梨醇20或聚山梨酯80，和/或pH为7.0
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9.0。
[0011]所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。
[0012]所述的pH调节剂为酸性物质、碱性物质或；所述的酸性物质选自盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等；所述的碱性物质选自强氧化钾、或氢氧化钠等。
[0013]所述的防腐剂没有特别的限制，优选为对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾、苯乙醇、丙酸钠、苯扎氯铵等。
[0014]所述的稳定剂优选为tris盐缓冲溶液或磷酸盐缓冲溶液。
[0015]所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、抗环血酸钠、亚硫酸钾、抗环血酸钾等。
[0016]所述的所述矫味剂为甜蜜素、薄荷醇、糖醇类化合物，选自木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种，优选木糖醇或甘露醇中的一种或几种，进一步优选为木糖醇。
[0017]进一步地，所述病毒阻断剂包括如下结构域：刺突蛋白结合域 (SBD)、刚性结构域、寡聚体位点和膜排斥尾。
[0018]进一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：包括以下组分：疗有效含量的病毒阻断剂，附加剂和溶剂；优选地，所述病毒阻断剂为冠状刺突蛋白（RBD）阻断剂；所述附加剂选自助溶剂、稳定剂、矫味剂、抗氧剂、防腐剂、渗透压调节剂、pH调节剂、或其组合。2.根据权利要求1所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的口腔喷雾制剂为溶液型气雾剂、混悬型气雾剂或乳剂型气雾剂。3.根据权利要求1所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述溶剂为羟基型极性溶剂，选自水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或特戊醇的一种或几种，优选为水、丙二醇或丙三醇中的一种或几种，进一步优选为水。4.根据权利要求3所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的助溶剂为卵磷脂、泊洛沙姆、羟丙基
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β
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环糊精、精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、聚山梨醇20或聚山梨酯80，和/或pH为7.0
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9.0。5.根据权利要求3所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、 葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐。6.根据权利要求3所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的防腐剂为对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾、苯乙醇、丙酸钠或苯扎氯铵。7.根据权利要求3所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、抗环血酸钠、亚硫酸钾、抗环血酸钾。8.根据权利要求1所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的矫味剂为蜂蜜、甜蜜素、薄荷醇、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种，优选木糖醇或甘露醇中的一种或几种，进一步优选为木糖醇。9.根据权利要求1所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述病毒阻断剂包括如下结构域：刺突蛋白结合域 (SBD)、刚性结构域、寡聚体位点和膜排斥尾。10.根据权利要求9所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述病毒阻断剂的不同的结构域之间由共价连接的连接基团连接，优选地所述的所述的连接基团选自多肽或二硫键，且各个结构域间的连接顺序没有特别的限制，如在一种优选的实施方案中，所述的阻断剂的刺突蛋白结合域 (SBD)、刚性结构域、寡聚体位点和膜排斥尾由按从N端到C端的方向依次连接。11.根据权利要求10所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述刺突结合域包含与如SEQ ID NO.1
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3任一氨基酸序列所示的多肽具有至少60％、优选至少65％、优选至少70％、更优选至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％和最优选至少99％同源性的多肽。12.根据权利要求10所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的刚性结构域包含与如SEQ ID NO.4氨基酸序列所示的多肽具有至少60％、优选至少65％、优选至少70％、更优选至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％和最优选至少99％同源性的多肽。13.根据权利要求10所述的基于病毒阻断剂的口腔喷雾制剂，其特征在于：所述的膜排斥尾巴为带有负电的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭敏，刘章，董海涛，伍志，谢高伟，于雪，
申请(专利权)人：康码上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：