对胰高血糖素/GLP-1/GIP受体均具有活性的三重激动剂的长效缀合物对肺病的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及三重激动剂和/或其缀合物对肺病的预防或治疗用途，该三重激动剂和/或其缀合物对胰高血糖素以及GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对胰高血糖素/GLP
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1/GIP受体均具有活性的三重激动剂的长效缀合物对肺病的治疗用途


[0001]本专利技术涉及对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体均具有活性的三重激动剂和/或其缀合物对肺病的预防或治疗用途。

技术介绍

[0002]肺部是主要负责呼吸的器官，并且肺病因有害物质、病毒、免疫系统异常而发生。由于肺病造成肺功能下降和呼吸不适等，根据疾病的原因需要适当的治疗。
[0003]与肺相关疾病的实例可包括间质性肺病、进行性纤维化性间质性肺病、特发性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、肺纤维化、纤维化性间质性肺病、特发性肺纤维化、肺泡炎、肺炎、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化合并肺气肿、哮喘和呼吸道感染性疾病(例如，冠状病毒疾病(COVID
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19))。由于这些肺病彼此相关并且因此出现各种症状的组合，已知必需谨慎选择治疗剂。肺病的主要发病机制包括肺损伤、炎性响应和纤维化。
[0004]具体地，已知当肺部因病毒、微生物、有害物质等发炎性响应时，肺泡巨噬细胞分泌炎性细胞因子(如IL
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1、IL
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6、TNF
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α)，吸引中性白细胞，和分泌蛋白酶等，并且因此，由于蛋白酶(例如弹性蛋白酶)的分泌破坏了构成肺组织的纤维，导致肺纤维化，肺组织的弹性和结构受损。肺部的炎症和纤维化先于许多肺病的进展，并且因此，这些可能是预防和治疗肺病的基本机制。
[0005]肺纤维化是肺病的代表性实例，并且纤维化是器官或组织中形成过量纤维结缔组织的疾病。纤维化是指在人体内组织因各种应激(感染、化学刺激、辐射等)而损伤后的伤口愈合过程中不能正常控制的状态。纤维化发生在各种器官中，如肺、心脏、肝脏等，并且由于尚未开发出基本治疗，是需求高度未满足的领域之一。
[0006]特发性肺纤维化(IPF)——一种病因不明的肺纤维化，其中病因学不明的慢性纤维间质性肺炎进展——是纤维化因肺泡上皮细胞的连续损害而进展的疾病，并且按照给予吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib)的治疗方法已被研究，但副作用如食欲降低、胃虚弱、消化系统副作用、可能的肝毒性、光敏性皮疹等已被报道。
[0007]此外，慢性阻塞性肺病(COPD)——肺病的另一代表性实例——是指因烟草、空气污染、或有毒吸入物引起的肺部异常炎性响应而引起的在气道变窄时气道阻塞逐渐发生的疾病，其被广泛分为慢性支气管炎和肺气肿。具体地，已知吸烟是慢性阻塞性肺病的主要原因。吸烟充当肺组织中的强刺激物，增加各种促炎因子、生长因子、氧化性物质和趋化因子的产生，并且激活炎性信号传导系统，促进许多炎性细胞(包括中性白细胞和巨噬细胞)的迁移，从而进一步加剧肺部炎症。这最终导致肺组织的异常变化，如气道壁增厚和肺纤维化，从而降低肺功能。因此，肺炎症的改善被理解为是预防和治疗慢性阻塞性肺病的治疗方法之一。
[0008]肺病的再另一代表性实例是由新型冠状病毒(2019
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nCoV或SARS
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CoV
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2)感染引起的肺部损伤和由此引起的急性呼吸道疾病(COVID
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19)。肺被认为是主要易感器官，因为通
过呼吸道传播的新型冠状病毒通过主要在II型肺泡上皮细胞中表达的ACE2和TMPRSS2穿透到细胞中。主要症状包括发烧、咳嗽等，并且健康成年人很可能经过时间康复。然而，已知当肺部的病毒感染因初始免疫力低而严重时，其根据肺部损伤而引起严重的炎性响应并且促进纤维化，这可能伴有诸如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和脓毒症的症状。目前，抑制病毒感染和增殖或控制肺部炎症的药物主要用于COVID
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19治疗。因此，改善肺部炎症和纤维化被认为是预防和治疗COVID
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19的治疗方法之一。
[0009]因此，由于肺部炎症和纤维化是肺病发作和发展的主要原因，已经研究了肺部炎症和纤维化的改善作为各种肺病的治疗机制。
[0010]同时，胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是代表性胃肠激素和神经元激素，并且是参与根据食物摄入控制血糖水平的物质。胰高血糖素是由胰腺分泌的肽激素并且连同上述两种物质参与控制血糖水平。利用可分别或同时作用于GLP
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1受体、GIP受体和胰高血糖素受体的药物的治疗剂开发正在进行(US 10,370,426、US 10,400,020)。
[0011]虽然到目前为止已经对肺病进行了各种研究，但实践的和有效的治疗剂的开发仍然不足，因此需要治疗剂的继续开发。

技术实现思路

[0012][技术问题][0013]本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗肺病的药物组合物，其包括对胰高血糖素受体、GLP
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1受体和GIP受体具有活性的肽或该肽的长效缀合物。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗肺病的方法，其包括向有需要的对象给予含有该肽或该肽的长效缀合物的组合物。
[0015]本专利技术的再另一个目的是提供含有该肽或该肽的长效缀合物的组合物在制备用于预防或治疗肺病的药物中的用途。
[0016][技术方案][0017]实施本专利技术的一个方面提供了用于预防或治疗肺病的药物组合物，其包括对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽。
[0018]在具体的实施方式中，用于预防或治疗肺病的药物组合物含有药学上可接受的赋形剂；和药学有效量的包括SEQ ID NO:1至102中任一者的氨基酸序列的肽。
[0019]在根据任一前述具体实施方式的药物组合物中，肽是长效缀合物的形式，并且该长效缀合物由下列式1表示：
[0020][式1][0021]X
‑
L
‑
F
[0022]其中，在上式1中，
[0023]X是SEQ ID NO:1至102中任一者的氨基酸序列的肽；
[0024]L是包括乙二醇重复单元的连接体；
[0025]F是免疫球蛋白Fc区；并且
[0026]“‑”
代表X和L之间以及L和F之间的共价键。
[0027]在根据任一前述具体实施方式的组合物中，肽的C端被酰胺化。
[0028]在根据任一前述具体实施方式的组合物中，肽的C端被酰胺化或具有自由羧基(
‑
COOH)。
[0029]在根据任一前述具体实施方式的组合物中，肽包括选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100的氨基酸序列。
[0030]在根据任一前述具体实施方式的组合物中，肽包括选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96的氨基酸序列。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗肺病的药物组合物，所述药物组合物包括：药学上可接受的赋形剂；和药学有效量的肽，所述肽包含SEQ ID NO:1至102中任一者的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是长效缀合物的形式，并且所述长效缀合物由下式1表示：[式1]X
‑
L
‑
F其中在上式1中，X是SEQ ID NO:1至102中任一者的氨基酸序列的肽；L是包含乙二醇重复单元的连接体；F是免疫球蛋白Fc区；以及
“‑”
表示X和L之间以及L和F之间的共价键。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽的C端被酰胺化。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽包含选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100的氨基酸序列。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述肽包含选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96的氨基酸序列。6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽序列中从N端起第16和20位的氨基酸彼此一起形成环。7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述L中的所述乙二醇重复单元部分的式量在1kDa至100kDa的范围内。8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述F是IgG Fc区。9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肺病是间质性肺病(ILD)、进行性纤维化性间质性肺病(PF
‑
ILD)、特发性间质性肺炎(IIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、肺纤维化、纤维化性间质性肺病(FILD)、特发性肺纤维化(IPF)、肺泡炎、肺炎、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、哮喘或呼吸道感染性疾病。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述呼吸道感染性疾病是因呼吸道病毒、细菌、支原体或真菌引起的感染性疾病。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述呼吸道病毒是选自下列中的任一种：腺病毒、牛痘病毒、单纯疱疹病毒、副流感病毒、鼻病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宣明，李钟锡，金正国，李相贤，吴宜林，曹孝相，朴恩珍，林钟润，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：