氨基二硫代甲酸(氨磺酰基)乙酯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还涉及上述化合物的制备方法及其在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物。具体而言，本专利技术涉及通式(I)化合物及其制备方法，还涉及通式(I)化合物在抗肿瘤方面的用途。
技术介绍
氨基二硫代甲酸酯类化合物具有广泛的生物活性，特别是抗肿瘤活性。例如李润涛等人在中国专利技术专利申请CN200410054686.9中公开了此类化合物的通式：其中，R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6。本专利技术的专利技术人经过大量的实验研究，在上述通式的基础之上进行不断的优化和改造，发现了一类具有抗肿瘤活性的新型氨基二硫代甲酸(氨磺酰基)乙酯类化合物。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供了具有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R、R1、R2和R3满足下述A和B两种情形之一：(A)R选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基和硫烷基所组成的组；R1、R2和R3各自独立地选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述基团任选被一个或多个取代基所取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者R1、R2和R3连同它们所连接的碳原子共同形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，上述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基上任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者(B)R1和R2均为氢，R3和R连同它们分别所连接的碳原子和氮原子共同形成五元、六元或七元的杂环基，上述杂环基任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述稠合苯环、稠合杂芳环任选进一步被烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基取代。在优选的实施方式中，所述化合物具有下式(II)所示的结构或下式(III)所示的结构：其中，R4表示苯环上任选存在的取代基，所述取代基如上一段落中所定义；n为选自0-5的整数，m为选自0、1、2的整数；或者在本专利技术的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：本专利技术第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。在本专利技术的第三方面，制备上述通式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在无水磷酸盐的存在下，将3-氨基吡啶与二硫化碳反应，生成吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸盐；优选地，所述无水磷酸盐为无水磷酸钾；(2)在有机碱、优选三乙胺的存在下，将式(M)的原料与2-氯乙烷磺酰氯反应，生成式(Q)的中间体；(3)将步骤(1)得到的吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸盐与步骤(2)得到的式(Q)的中间体反应，得到权利要求1-6中任一项所述的化合物；其中，R、R1、R2和R3如本专利技术第一方面中所定义。在本专利技术的第四方面，提供了上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。在本专利技术第四方面的优选实施方式中，所述肿瘤选自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌所组成的组。具体实施方式本专利技术中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。本专利技术中使用的术语“烯基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“环烯基”是指在上述环烷基基团中存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“炔基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个叁键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R、R1、R2和R3满足下述A和B两种情形之一：(A)R选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基和硫烷基所组成的组；R1、R2和R3各自独立地选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述基团任选被一个或多个取代基所取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者R1、R2和R3连同它们所连接的碳原子共同形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，上述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基上任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者(B)R1和R2均为氢，R3和R连同它们分别所连接的碳原子和氮原子共同形成五元、六元或七元的杂环基，上述杂环基任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述稠合苯环、稠合杂芳环任选进一步被烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基取代。...

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R、R1、R2和R3满足下述A和B两种情形之一：(A)R选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基和硫烷基所组成的组；R1、R2和R3各自独立地选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨磺酰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述基团任选被一个或多个取代基所取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者R1、R2和R3连同它们所连接的碳原子共同形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，上述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基上任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、
\t芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；或者(B)R1和R2均为氢，R3和R连同它们分别所连接的碳原子和氮原子共同形成五元、六元或七元的杂环基，上述杂环基任选具有一个或多个取代基，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述稠合苯环、稠合杂芳环任选进一步被烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、稠合苯环、稠合杂芳环、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R、R1、R2和R3满足下述A和B两...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，葛泽梅，崔景荣，李颖博，闫旭，高鹏超，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11